Totalsynthese von Nakadomarin A und Manzamine A

Nakadomarin A und Manzamine A sind zwei natürlich vorkommende Alkaloide mit einem penta- bzw. hexazyklischem Kohlenstoffskelett und 5 bzw. 6 Stereozentren, die alle in nächster Nähe um ein zentrales quarternäres Stereozentrum angeordnet sind. Beide Moleküle zeigen ein viel versprechendes biologisches Wirkungsprofil, das von Antituberkulose- über Anti-HIV- bis zu Antimalaria-Aktivität reicht. Aufgrund dieser pharmakologischen Aktivität ist eine effiziente Synthese dieser komplexen Moleküle essentiell um verlässliche Struktur-Aktivitäts-Beziehungen zu finden, Derivate herzustellen und letztendlich potentielle Kandidaten für klinische Tests, basierend auf den Naturstoffen, zu generieren. In diesem Antrag wird ein organokatalysierter Zugang zu diesen Alkaloiden mittels einer konvergenten, enantioselektiven Strategie beschrieben. Die Vermeidung unnötiger Schutzgruppenoperationen ist ein Schlüsselkonzept, um die Synthese so kurz wie möglich zu gestalten. Die Übertragung der Chiralität erfolgt durch eine chirale-Anionen-kontrollierte Acyl-Iminium Zyklisierung, durch die der zentrale 8-ring-annelierte Pyrrolidin- Ring aufgebaut wird. Die Kupplung dieses Fragments mit einem Michael-Akzeptor erfolgt mittels einer organokatalysierten 1,4-Addition. Aufgrund der milden Reaktionsbedingungen der organokatalysierten Reaktion sind in diesem Schritt keine Schutzgruppen notwendig und das Produkt kann ohne weitere Manipulation direkt weiter umgesetzt werden.