Funktion von Rhomboiden in Maus- und Drosophila Entwicklung

Rhomboide sind einzigartige Proteasen, die in der Fruchtfliege Drosophila melanogatser den Epidermal Growth Faktor Rezeptor (EGFR) aktivieren. Rhomboide findet man im Golgi Apparat, wo sie inaktive EGFR Liganden in deren Transmembrandomäne scneiden und deren aktive Form ins Lumen des Golgi Apparates entlassen. Die Funktion der stark konservierten Rhomboide in Säugetieren ist gänzlich unerforscht und auch in Drosophila ist die sieben zählige Rhomboidfamilie noch nicht gänzlich charaktersiert. EGFR Signaltransduktionswege sind bei vielen menschlichen Tumorarten hyper aktiviert und deshalb könnten Säuger Rhomboide einen neuen Angriffspunkt für Krebstherapien darstellen. Der EGFR gehört zur Familie der Rezeptor Tyrosin Kinasen, die es Zellen erlauben korrekt ihre Umgebung zu reagieren. Drosophila verwendet den EGFR in vielen verschiedenen Entwicklungsstadien wo er die Differnzierung des Zelltyps diktiert. Ein Rezeptor der sovielen verschiedenen Zwecken dient muss zeitlich und räumlich präzise reguliert werden. Der EGFR wird hauptsächlich durch aktive Liganden, die in Drosophila von Rhomboiden produziert werden, aktiviert. In Säugern konnte gezeigt werden, dass EGFR Liganden an der Plasmamembran von Proteasen prozessiert werden. Die Aktivierung des EGFRs ist allerdings bei weitem noch nicht vollständig erforscht. Die konservierten Eigenschaften der Rhomboide machen es interessant zu untersuchen, ob Rhomboide tatsächlich eine Rolle in EGFR Signaltransduktion spielen oder ob sie eine gänzlich unerforschte Funktion erfüllen. In diesem Projekt wird getestet welche Auswirkung der Verlust von Rhomboid Genen auf die Entwicklung von Mäusen und Drosophila hat. Die Substratspezifität von Rhomboid Proterasen ist konserviert und darauf basierend werden wir ein Computersuchprogramm entwickeln, das es uns erlaubt Substrate zu identifizieren. Die potentiellen Substrate und alle bekannten Maus und Drosophila EGFR Liganden werden in einem Zellkultur Versuch getestet. Das Ziel ist herauszufinden in welchen Signaltransduktionswegen die konservierte Proteinfamilie der Rhomboide verwendet wird. Die Analyase der Säuger Rhomboide ist besonders interessant, da diese potentiell eine Rolle in EGFR Signaltransduktion haben, die in vielen Humantumoren eine zentrale Rolle spielt.