Pepducine in der Atherosklerose

Einleitung. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die Haupttodes- und -erkrankunsursache in der westlichen Welt. Bei der Entstehung der Atherosklerose spielen neben metabolischen Faktoren auch entzündliche Parameter eine bislang zum Teil unterschätzte Rolle. Die Aktivierung weißer Blutkörperchen, die Aggregation von Thrombozyten sowie die Zerstörung des Gefäßendothels spielen eine wesentliche Rolle beim Fortschreiten der Erkrankung. Weiße Blutkörperchen werden durch Proteine an den Ort der Entzündung gelockt, ein Prozeß, welcher als Chemotaxis bezeichnet wird. Diese gerichtete Bewegung der Leukozyten wird über bestimmte Membranproteine, Chemokinrezeptoren genannt, verursacht. Ziel der Studie. Es soll die Rolle von Chemokinrezeptoren in der Entstehung der Atherosklerose in vitro und in vivo anhand einer Gruppe neuer Proteine getested werden. Diese neuen Proteine, Pepducine genannt, sind gegen eine für den jeweiligen Rezeptor spezifische Untereinheit gerichtet und blockieren die Weiterleitung des entzündlichen Signals an den Zellkern. 1,2 Es wurden in deskriptiven Studien verschiedene Chemokinrezeptoren mit der Entstehung der Atherosklerose in Verbindung gebracht; gegen diese Rezeptoren sollen Pepducine hergestellt und in verschiedenen in vitro Tests an Leukozyten, Endothelzellen und Thrombozyten auf ihre Effektivität getested werden. Letztendlich sollen diese Proteine in einem Tiermodell, der ApoE knockout mouse, auf ihre Fähigkeit die Entstehung und das Fortschreiten von Atherosklerose zu hemmen, geprüft werden. Methoden. Die Pepducine werden nach etablierten Standardmethoden synthetisiert werden. Der Chemotaxis-hemmende Effekt wird in in vitro Migrationsassays getested. Zusätzlich werden die Pepducine auf ihre Fähigkeit verschiedene entzündliche Prozesse in neutrophilen Granulozyten zu hemmen getestet. Die Beeinflussung der Interaktion von Leukozyten und dem Endothel wird anhand einer Durchflusskammer, welche die Situation im Blutgefäß imitiert, gezeigt werden. In vivo soll die Migrationshemmung von Leukozyten im Mausmodell gezeigt werden. Letztendlich, wird ein murines Atherosklerosemodell zeigen, ob diese neu entwickelten Pepducine die Entstehung und das Fortschreiten der Atherosklerose verhindern können. Schlußfolgerungen. Diese Experimente sollen erstens die Rolle verschiedener Chemokinrezeptoren in der Entstehung der Atherosklerose charakterisieren, zweitens sollen potentiell neue Medikamente in der Behandlung der Atherosklerose entwickelt werden. Ein spezifischer Antagonist gegen bestimmte Chemokinrezeptoren könnte eine bedeutend größere therapeutische Wirkung mit einem kleineren Nebenwirkungsprofil als bisher eingesetzte Medikamente aufweisen. 1. Covic,L., Gresser,A.L., Talavera,J., Swift,S. & Kuliopulos,A. Activation and inhibition of G protein-coupled receptors by cell- penetrating membrane-tethered peptides. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 99, 643-648 (2002). 2. Covic,L., Misra,M., Badar,J., Singh,C. & Kuliopulos,A. Pepducin-based intervention of thrombin-receptor signaling and systemic platelet activation. Nat. Med. 8, 1161-1165 (2002).