Synthese von Thymidin Phosphorylase Inhibitoren

Das Ziel dieses Projekts ist neue Substanzen herzustellen, die Thymidin Phosphorylase - ein Enzym, das für die Neubildung von Blutgefäßen in Tumorgewebe verantwortlich ist - in seiner physiologischen Wirkung hemmen sollen. Mit geeigneten Inhibitoren für dieses Enzym könnte es gelingen eine neue Krebstherapie zu entwickeln in welcher der Tumor praktisch ausgehungert wird. Am effektivsten sind solche Substanzen, die dem sogenannten "Übergangzustand" des natürlichen Ausgangsmaterials im enzymatischen Prozess ähneln. Daher wird nach Substanzen gesucht, die den in Thymidine Phosphorylase vorhandenen Übergangszustand strukturell imitieren können. Diese Substanzen können aufgrund geringer Unterschiede zum natürlichen Substrat vom Enzym nicht umgesetzt werden und bleiben im aktiven Zentrum des Enzyms haften. Dadurch wird die weitere biologische Funktion des Enzyms verhindert (Enzym- Inhibierung). Um herauszufinden welche Substanz nun am besten diesen Übergangszustand imitieren kann bzw. als Inhibitor geeignet ist, wird eine Reihe von Verbindungen hergestellt, die auf sogenannten Iminozuckern basieren. Dies sind Kohlenhydratverbindungen in denen das Ringsauerstoffatom durch ein Stickstoffatom ersetzt wurde. Diese Substanzen werden alsdann auf ihre inhibierende Wirkung hin untersucht und die effektivsten davon werden einem weiteren "Fine-Tuning" unterzogen um eine zweite Generation an Inhibitoren zu bekommen. Die Wirksamkeit dieser Strategie ist bereits für eine Reihe verwandter Enzyme durch die Herstellung sehr effektiver Übergangszustand-Inhibitoren erfolgreich demonstriert worden. Die Entwicklung effektiver Thymidin Phosphorylase Inhibitoren ist ein neue Strategie in der Krebstherapie. Durch den Einsatz immer effekiverer Inhibitoren ist es möglich die nötige Dosis zu reduzieren ohne dabei einen Verlust in der therapeutischen Wirkung zu erleiden.