Lef1 Zielgene in der Haarfollikelmorphogenese

Induzierende Signale zwischen epithelialen und mesenchymalen Gewebskompartimenten sind nicht nur ein zentrales Moment in der Haarentwicklung, sondern ihre unkontrollierte Aktivierung kann auch zur Tumorentstehung beitragen. Der Wnt-Signalweg mit seinen Effektoren der Lef/Tcf Transkriptionsfaktorfamilie spielt dabei eine Schlüsselrolle. Zum einen zeigten Untersuchungen in genetisch manipulierten Mäusen mit defizientem Lymphoid enhancer factor 1 (Lef1) Gen fehlende Entwicklung der meisten Haartypen, was auf seine Beteiligung in der Initialisierung der Haarentwicklung schließen lässt. Zum anderen führte die konstitutive Aktivierung des Wnt-Signalweges zur Haarfollikelneubildung in adulten Tieren, ein Prozess der sonst nur während der Embryonalentwicklung abläuft. Gleichzeitig entwickelten diese Tiere jedoch Haartumore, und auch in humanen Haartumoren wurden Mutationen in den Wnt-Signalweg regulierenden Genen nachgewiesen, die zu deren unkontrollierten Aktivierung führten. Es ist das Ziel dieses Antrags neue Lef1 Zielgene zu identifizieren, die eine wesentlich Rolle in der Haarentwicklung spielen. Analysen des Gesamtpools exprimierter Gene in Lef1-Knockout Haut im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollhaut mit Hilfe von Mikroarrays wird es ermöglichen, frühe epitheliale Gene zu identifizieren, die nicht transkribiert werden, wenn Lef1 fehlt. Um die Expression potentieller Zielgene zu verifizieren und deren Lef1-abhängige Regulierung zu untersuchen, werden spezifisch von transgenen Reporter- Mäusen isolierte Lef1 produzierende Matrixzellen verwendet. Im Anschluss soll deren Funktion in vivo mittels transgener und knockout Strategien untersucht werden. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die letztendlich zur Haarentwicklung führen, wird nicht nur unser Verständnis grundlegender Prinzipien von Zellentwicklung und -differenzierung vertiefen, sondern wird auch neue Einsichten in die Pathogenese von Hauttumoren ermöglichen.