Auswirkung der transkriptionellen Wechselwirkung zwischen den Genen p53 und p73 im Mammakarzinom

Dem p53 Gen kommt eine große Bedeutung in der Entstehung des Mammakarzinoms zu. Das Ziel dieser Studie ist es, die Bedeutung des p73 Gens, einem kürzlich entdeckten strukturellen und funktionellen Homolog von p53, im Mammakarzinom zu untersuchen. Eine deutliche Verbindung zwischen p73 und Mammakarzinom wurde von uns bereits aufgezeigt: i) p73 ist in 38% aller Mammakarzinome überexpremiert, und ii) endogenes p73 wird durch die Onkogene E2F1, cMyc und E1A induziert sowie apoptotisch und transkriptionell aktiviert. Da die Deregulation von E2F1 und cMyc eine sehr häufige genetische Veränderung im Mammakarzinom darstellt, könnte dies eine mögliche Erklärung für die p73 Überexpression in Tumoren sein. Während das oben Gesagte darauf hindeutet, daß p73, analog zu p53, eine Anti-Tumor-Leibwächter Bedeutung zukommt, haben sich auch Daten angesammelt die vermuten lassen, daß in Tumoren eine hemmende Wechselwirkung zwischen bestimmten p53 und p73 Proteinprodukten existiert. Diese kann möglicherweise den Anti-Tumor-Synergismus in einen tumorogenen Antagonismus umwandeln. Eine solche Wechselwirkung könnte auf folgenender Basis beruhen: i) durch die Fähigkeit von mutiertem p53 und wildtyp p73, gemischte Proteinkomplexe zu bilden (doppelter Effekt von mutiertem p53), ii) durch die Existenz eines zweiten dominant negativen p73 Genprodukts (berichtet bei der Maus), genannt delta Np73, das ein potenter Hemmer von wildtyp p53 und von p73 ist. Neue Daten zeigen, daß delta Np73 im Mammakarzinom und in anderern Karzinomen des Menschen vorkommt und häufig überexpremiert wird. Ziel: Mit Hilfe funktioneller und biochemischer Ansätze soll untersucht werden, ob das p53/73 Zusammenspiel einen positiven oder negativen Effekt auf das Wachstum des Mammakarzinoms in vivo hat. Bedeutung: Der p53 Mutationstatus beim Mammakarzinom hat sich als wichtiger, aber für die Vorraussage der Prognose und zur Therapieentscheidung als unzureichender Parameter, herausgestellt. Der Entdeckung eines inhibitorischen p53/p73 Zusammenspiels könnte eine große klinische Bedeutung zukommen, die von der Verwendung als Prognoseparameter bis hin zur Entwicklung von p53-gerichteten Therapieansätzen reicht.