Todesrezeptoren in der Hämatopoese transgener Mausmodelle

Erwin-Schrödinger-Stipendium J 1921Todesrezeptoren in der Himatopoese transgener MausmodelleAlexander EGLE08.05.2000 Vielzellige Organismen bedienen sich eines, streng kontrollierten Mechanismus - des programmierten Zelltodes (Apoptose) - um überschüssige Zellen in der Entwicklung und in erwachsenen Geweben zu entfernen. Unter den Kontrollsystemen dieser Zelltod-Maschinerie, nehmen die sogenannten Todesrezeptoren an der Oberfläche vieler Zellen eine gewichtige Rolle ein. Die Todesrezeptoren, unter ihnen prominent der Fas/Apo-1 (CD95) Rezeptor zu erwähnen, sind in der Lage eine Zelle, auf ein von Aussen kommendes Signal hin, zum Selbstmord zu zwingen. Die dazu nötigen Signalmoleküle wurden in den vergangenen Jahren genau definiert. Neben der Beteiligung dieser Todesrezeptoren an der Abwehr von Virusinfekten und an der immunologischen Kontrolle von Tumorzellen, hat diese Rezeptorfamilie eine wichtige Rolle in der Kontrolle und Beendigung der Immunantwort selbst. Im lymphatischen Teil der Körperabwehr ist die Rolle dieser Rezeptoren zunehmend gut definiert. Für den Rest des blutbildenden Systems ergeben sich aus den vorliegenden Befunden sehr interessante Fragen. Es gibt Hinweise für eine Beteiligung von Todesrezeptoren an der Regulation und Kontrolle des roten, sowie des nicht-lymphatischen weissen Blutbildes. Eine sehr elegante und effiziente Methode zur Klärung der Rolle der Todesrezeptoren für die Blutbildung stellen Tiermodelle dar, in denen einzelne Gene entfernt wurden. Solche sogenannten "knockout" Mäuse wurden bereits für solche Fragestellungen produziert. Es waren jedoch diese Mäuse auf Grund von Fehlern in der Herzentwicklung nicht ausreichend lange am Leben um eine Analyse der Blutbildung sinnvoll durchführen zu können. Am Walter und Eliza Hall Institut in Melbourne, Australien, wo ich mein vorgeschlagenes Projekt durchführen möchte, ist es nun gelungen einen Gen-Vektor zu produzieren, der es erlaubt ein Gen nur in den Blutzellen einer Maus auszuprägen. Mit dieser Technik wird es möglich die Herzfehlbildungen zu umgehen und langlebige Mäuse zu erzeugen, in denen Todesrezeptor-Signale selektiv und ausschliesslich in der Blutbildung ausgeschaltet sind. Dies wird gelingen indem Signalmoleküle in die Blutzellen eingebaut werden, welche funktionell defekt und in der Lage sind, die Todesrezeptorsignale an kritischen Stellen zu unterbrechen. Die dazu nötige Technik ist derzeit nur im Hall Institut durchführbar. Meine Aufgabe wird es sein aus den Blutbildveränderungen in den Mäusen, ein Bild der Rolle von Todesrezeptoren in der Blutbildung zu entwickeln.