Molekulare Basis der epidermalen Barrierfunktion

Erwin-Schrödinger-Stipendium J 1901Molekulare Basis der epidermalen BarrierefunktionMatthias SCHMUTH06.03.2000 Die Haut besitzt als Grenzorgan zur Umwelt eine besondere Schutzfunktion für den menschlichen Körper. Diese sogenannte Barrierefunktion besteht in Abwehrmechanismen gegenüber exogenen Noxen physikalischer, chemischer oder biologischer Natur wird durch eine streng regulierte Homeostase der äußersten Hautschichten, Stratum corneum und Epidermis, gewährleistet. Zu diesem Zweck werden im Rahmen der epidermalen Differenzierung sowohI ein stabiles intrazelluläres Proteingerüst als auch eine lipidreiche, extrazelluläre Kittsubstanz gebildet. Die entsprechenden Synthesewege werden traditionellerweise als unabhängig voneinander betrachtet. Der lipidreischen, hydrophoben Interzellularsubstanz wurde bisher die entscheidende Bedeutung für die Barrierefunktion der Haut zugerechnet. Da jedoch auch bei genetisch bedingten Defekten einzelner epidermaler Proteine (z.B. Deletionen bei der lamellären Ichthyose oder Mutationen bei der epidermolytischen Hyperkeratose) ein erheblicher funktioneller Barrieredefekt festgestellt werden kann, soll in diesem Projekt am Beispiel mehrerer derartiger Erkrankungen und den korrespondierenden Tiermodellen(knock out Mäusen) die Bedeutung der Strukturproteine für die epidermale Barrierefunktion charakterisiert werden, unter besonderer Berücksichtigung der Wechselbeziehung zwischen Protein- und Lipidstoffwechsel. Zu diesen Zweck sind zunächst funktionelle Untersuchungen an den Krankheitsmodelle geplant. Auf diesen Befunden basierend sollen morphologische (licht- und elektronenmikroskopische) und biochemische (protein-, lipidanalytische) Daten erhoben werden. In einem letzten Schritt sollen die beobachteten Veränderungen in der Zellkultur durch entsprechende Überexpression/ Suppression der einzelnen Proteine gezielt reproduziert werden. Das Wissen um die matekulare Regulation der epidermalen Barrierefunktion könnte für therapeutische Ansätze nutzbar gemacht werden.. Darüberhinaus sind grundlegende Antworten zur epidermalen Differezierung und Homeostase zu erwarten, die zu einem besseren Verständnis hautphysiologischer Vorgänge beitragen können.