The Role of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors during Oligodendrocyte Differentiation

Während der Entwicklung des Nervenssystems müssen Gliazellvorstufen (O-2A oder OPC) proliferieren und anschließend zu funktionsfähigen Oligodendrozyten differenzieren. Zelldifferenzierung ist ein äußerst komplexer Vorgang, bei dem die proliferierende Zelle zuerst den Fortgang im Zellzyklus stoppen muß, um dann ein neues Programm der Genexpression für die Differenzierung anzuschalten. Bisherige Untersuchungen unterstrichen bereits die Bedeutung der Cyclin-abhängigen Kinase Inhibitoren (CKI), Proteinen, die eine hemmende Funktion im Ablauf des Zellzyklus haben, für den Vorgang der Zelldifferenzierung. Im Vorgängerprojekt wurde und wird der Differenzierungsprozeß von kultivierten OPCs in p16-, p21- und p27- knock-out Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen untersucht. Dabei wurde auch die besondere Rolle von Thyroidhormonen und dem "Platelet Derived Growth Factor" (PDGF) untersucht. In dem vorliegenden Verlängerungsantrag sollen diese Studien auf weitere, die Differenzierung induzierende Zytokine wie TGFb und Retinoinsäure ausgedehnt werden. Weiters ist die Konstruktion von Retroviren geplant, welche die erwähnten CKIs exprimieren. Proliferierende OPCs sollen dann mit diesen Vektoren infiziert und die Auswirkungen auf den Differenzierungsprozeß untersucht werden. Ergänzend dazu sollen auch Retroviren, die Cycline und ihre zugehörigen Cyclin-abhängigen Kinasen enthalten, hergestellt und auch ihre Überexpression in diesen Zellen charakterisiert werden. In dem Verlängerungsantrag sollen die im Vorgängerprojekt gewonnen Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Proliferation und Differenzierung in Zellen des zentralen Nervensystems ergänzt und erweitert werden.