VEGF Gene Therapy and Ischemic Neuropathy

An meiner gastgebenden Institution (Division of Vascular Medicine and Cardiovascular Research des St. Elizabeth`s Medical Center, Boston) ist in den letzten Jahren die Gentherapie für periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAVK) entwickelt worden. Dieses Konzept beruht auf der intramuskulären Applikation von DNA, welche für Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) codiert. Dieses Endothelzellmitogen ist bekannt für seine angiogenetische Wirkung. Nach der lokalen Injektion des Plasmides in ischämisches Gewebe wird durch die verstärkte Genexpression mit darauffolgender VEGF-Sekretion die Revaskularisierung gefördert. Dadurch werden bestehende Ischaemien gemildert oder reversibel gemacht. Diese therapeutische Strategie wurde von der amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) genehmigt und wird mittlerweile erfolgreich an Patienten angewandt, welche in Ermangelung weiterer herkömmlicher Therapieformen mit der Amputation der betroffenen Extremität konfrontiert wären. Fast alle dieser Patienten mit PAVK leiden zusätzlich unter einer ischaemischen Neuropathie in der betroffenen Extremität, welche zwar nicht unwesentlich zum Krankheitsbefinden beiträgt bisher jedoch in Ermangelung therapeutischer Möglichkeiten wenig Beachtung gefunden hat. Die PAVK-Patienten, welche hier erfolgreich mit VEGF-Gentherapie behandelt werden, zeigen in vielen Fällen auch ein bisher unbeschriebenes, positives Ansprechen der ischaemischen Neuropathie. In meinem Projekt "VEGF Gene Therapy and Ischemic Neuropathy" soll daher die Frage beantwortet werden, inwieweit ein kausaler Zusammenhang zwischen `Therapeutischer Angiogenese" mittels VEGF Gentherapie einerseits und der Besserung einer bestehenden ischaemischen Neuropathie bestehen könnte. Zur Klärung dieser Frage bietet sich ein Tiermodell der ischaemischen Neuropathie an, welches in der Zwischenzeit von mir etabliert wurde, anhand dessen sich der Verlauf der Neuropathie nach VEGF Gentherapic elektrophysiologisch bzw. histopathologisch studieren läßt. Die Differenzierung zwischen einem eventuellen direkten oder indirekten Effekt von VEGF auf den Verlauf der ischaemischen Neuropathie wird im Tiermodell durch die Verabreichung neutralisierender anti-VEGF Antikörper einerseits bzw. eines nervenspezifischen Wachstumsfaktors andererseits versucht werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, daß das Konzept der "Therapeutischen Angiogenese" mittels VEGF Gentherapie ein großartiges therapeutisches Potential für eine Vielzahl sogenannter "austherapierter" Patienten mit PAVK besitzt. Ich hoffe, daß mein Projekt und meine Arbeit zum näheren Verständnis der damit einhergehenden ischaemischen Neuropathie beitragen wird.