Regulation von HIV-1 Korezeptoren

Der erste Schritt bei der HIV-1 Infektion besteht darin, daß spezifische Korezeptorkomplexe auf der Zelloberfläche von T-Zellen und Makrophagen von viralen Hüllproteinen erkannt und gebunden werden. Sowohl die Anzahl aus auch die Beschaffenheit der Korezeptormoleküle auf der Zelloberfläche, und die damit verbundene Fähigkeit verschiedener HIV-1 Stämme über unterschiedliche Korezeptoren in die Zelle zu gelangen, gelten als die für die Progression der Krankheit bestimmenden Parameter. Eine homozygote CCR5 (D 32) Mutation vermittelt sowohl in vivo als auch in vitro eine Resistenz gegen die Infektion mit HIV-1. CCR5 (D 32) Heterozygoten hingegen sind gegen eine HIV-1-Infektion nicht resistent, obwohl der Fortlauf der Krankheit im Vergleich zu Trägern zweier intakter CCR5 Allele deutlich verzögert wird. Es konnte gezeigt werden, daß die Expression von CCR5 auf CD4+ T-Zellen von Individuellen, die über zwei intakte Allele für das CCR5 Protein verfügen, große Variabilität unterliegt. Verschiedene Polymorphismen in der Zwillingspromoterregion, die für die Regulation der CCR5 Expression verantwortlich sind, korrelieren mit einer verminderten Krankheit. Ein weiterer Polymorphismus im CCR2 Chemokinrezeptor (V64I), welcher ebenfalls zu einem verzögerten Verlauf der Krankheit führt, ist genetisch 100%-ig mit diesem Polymorphismus in der CCR5 regulierenden Promotorregion assoziiert. Weiters sind Polymorphismen des CCR5 Promotors teilweise mit dem Auftreten des resistenzvermittelten CCR5- 32 Allels verbunden. Das Ziel dieses Projekts ist die Aufklärung der Regulation der Expression von CCR5 und CXCR4 in Individuen verschiedener Korezeptor Genotypen in verschiedenen Zelltypen (z.B.: CD4+ T Zellen, Makrophagen und dentritische Zellen). Ein weiteres Ziel ist die Untersuchung dieser verschiedenen Zelltypen auf die Stimulationmit Interleukinen, Zytokinen und Chemokinen. In diesem Zusammenhang soll die Frage beantwortet werden, ob CC- und CXC- Chemokine eine HIV-1 Infektion in Zellen mit definiertem Korezeptorgenotyp auf unterschiedliche Weise inhibieren.