Genetische Grundlage von Präeklampsie und angeborenen Extremitätendefekten

Grundlagen: Die Präeklampsie als klinisches Krankheitsbild wird durch die Trias Bluthochdruck, Proteinurie (übermäßiger Eiweißverlust durch Harnausscheidung) und Ödembildung definiert. Nach den vorliegenden Untersuchungen sind etwa 6%-8% aller Schwangeren von diesem Krankheitsbild betroffen. Die Präeklampsie ist die zweithäufigste Ursache für die mütterliche perinatale Mortalität und stellt eine bedeutende Gefahrenquelle für den Feten dar, etwa durch vorzeitige Plazentalösung oder intrauterine Wachstumsretardierung. Die Ätiologie der Präeklampsie ist nach wie vor nicht bekannt. Durch Forschungsergebnisse der letzten Zeit gewinnen die molekularen Grundlagen der Erkrankung immer mehr an Kontur. Vor allem gefäßaktive Substanzen wie Angiotensin II (AII) und Stickstoff-Monoxyd (NO) stehen im Mittelpunkt des Interesses. Diese gefäßaktiven Substanzen spielen in der Embryonalentwicklung ebenfalls eine entscheidende Rolle. Eine mangelhafte Versorgung der sich entwickelnden Gewebe führt zu Wachstums- und Differenzierungsdefekten. Erste Ergebnisse zeigen, daß im Rahmen der Entwicklung angeborener Extremitätendefekte Störungen des NO-Stoffwechsels eine entscheidende Rolle spielen. Zielsetzung: Die vorliegenden Studien sollen die genetischen Voraussetzungen eines pathologischen Zusammenspiels von NO und AH beleuchten und so zur Aufklärung der molekularbiologischen Grundlagen der Präeklampsie und angeborener Extremitätendefekte beitragen. Methodik: Mäuse mit verändertem Erbgut hinsichtlich Nos3 (einem Gen, welches für ein NO produzierendes Enzym kodiert) und Agt (einem Gen, welches für den AII Vorläufer Angiotensinogen kodiert) werden auf Störungen der Blutdruckregulierung überprüft. Es soll geklärt werden, ob Nos3 kodiertes NO hypertensive Effekte, die durch einen AII-Überschuß bedingt sind, abpuffern kann und ob für No3 heterozygote Mäuse mit 3 oder 4 Kopien des Agt-Gens einen präeklamptischen Phänotyp entwickeln. Anhand von Mäusen mit Mutationen an 2 Loci (Nos3 und Agt) soll überprüft werden, ob das Vorliegen von 3 oder 4 Kopien des Agt-Gens, bzw. ein Defekt des Nos3-Gens zu Extremitätendefekten prädisponiert und ob die Schwelle der Entwicklung von Extremitätendefekten in Nos3-defizienten Mäusen durch die Anzahl an funktionellen Kopien des Agt-Gens gehoben, bzw. gesenkt werden kann. Der Einfluß von Defekten des Nos3-Gens auf die Reproduktionsflähigkeit der Versuchstiere soll mittels Autopsie und histopathologischer Untersuchung überprüft werden. Es soll geklärt werden, ob No3 defiziente Mäuse Entwicklungsstörungen vor allem des Respirations- und des Gastrointestinaltrakts aufweisen, die zu einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit führen.