Funktionelle Untersuchung des Kalium-Kanals in Hippocampus-Neuronen

Ionenkanäle sind Proteinkomplexe, die sich in der Membran elektrisch erregbarer Zellen befinden und zentrale Elemente in der schnellen Signalübermittlung darstellen. So läßt sich das rhythmische Schalgen des Herzmuskels durch die Ausbildung von sogenannten Aktionspotentialen erklären, welche auf eine geregelte, aufeinander abfolgende Aktivierung und Inaktivierung von Na+ -, Ca2+-, und K+ -Kanälen zurückzuführen sind. K+ -Kanäle bestimmen wesentlich sowohl die Entstehung als auch das Abschalten von Aktionspotentialen. Ein spezifisches Beispiel dafür ist das Produkt des Gens HERG. Diese K + -Kanäle sind maßgeblich an der Modulation der Erregbarkeit von Herzzellen beteiligt. Die physiologische Bedeutung von HERG wird durch einen genetischen Defekt deutlich, welcher sich im LQT2-Syndrom äußert: Träger dieser Erbkrankheit sind besonders häufig von tödlichem Kammerflimmern im Zuge sporadisch auftretender Herzrhythmusstörungen betroffen. Grund dafür ist eine Störung in der Funktion des HERG K+ -Kanals, welcher in der Regel im gesunden Menschen die Ausbreitung von spontan und unkoordiniert einsetzenden Aktionspotentialen verhindert. Obwohl die Rolle von HERG im Herzen klar erscheint, ist seine Funktion in Nervenzellen bisher nicht untersucht worden und somit rein spekulativ. Die physiologische Bedeutung von HERG am Herzen sowie der Nachweis, daß dieses Gen im Hippocampus aktiv transkribiert wird, legen jedoch eine zentrale Funktion von HERG in der Modulation von neuronalen Aktionspotentialen nahe. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist die Identifizierung und Charakterisierung von HERG durch selektive Pharmaka und elektrische Ableitung dieses K+ -Kanals mittels der sogenannten Patch-clamp Technik an isolierten Neuronen des Hippocampus. Dieses Hirnareal ist für Lern- und Gedächtnisleistung verantwortlich. Aktionspotentiale in dieser und anderer Regionen des zentralen Nervensystems sind deutlicher kürzer als jene des Herzens oder eines anderen elektrisch erregbaren Gewebes. Neben der elektrophysiologischen und pharmakologischen Identifizierung von HERG im Hippocampus soll daher eine Untersuchung der Aktivität von HERG und anderen K+-Kanälen im Verlauf der außerordentlich schnellen, neuronalen Aktionspotentiale durchgeführt werden. Diese Fragestellung konnte aufgrund der zu geringen zeitlichen Auflösung bislang verwendeter Techniken noch nicht untersucht werden. Ihre Beantwortung wird durch Einsatz der Patch-clamp Methode an isolierten Neuronen durchführbar und stellt möglicherweise die Grundlage für die Entwicklung eines neuartigen therapeutischen Prinzips für die Behandlung von mentalen Störungen wie der Alzheimer`schen Krankheit durch pharmakologische Beeinflussung der Aktivität von HERG dar.