LGI1-Antikörper-induzierte Pathophysiologie in Synapsen

Autoimmunenzephalitis ist eine Entzündung des Gehirns. Dabei produzieren Patient:innen sogenannte Autoantikörper, welche körpereigene Proteine attackieren. Tritt sie im limbischen System jene Hirnregionen, die an emotionalen Prozessen, Motivation und Gedächtnisbildung beteiligt sind auf, wird sie als limbische Enzephalitis bezeichnet. Bei Menschen ist die limbische Enzephalitis die zweithäufigste Form der Autoimmunenzephalitis mit verheerenden Auswirkungen für Patient:innen. Dazu zählen unter anderem Epilepsie, Gedächtnisverlust sowie kognitiven Beeinträchtigungen. Die Autoantikörper, welche diese Krankheit verursachen, richten sich gegen das Protein Leucin-rich glioma inactivated 1 (LGI1). Über die Funktion von LGI1 ist allerdings nur wenig bekannt. Hinweise deuten aber darauf hin, dass LGI1 von neuronalen Zellen (Neuronen) freigesetzt wird und einen Proteinkomplex (trans- synaptic complex) zwischen zwei Neuronen bildet, um synaptische Kontakte herzustellen. Außerdem steuert LGI1 auch die Funktion des axon initial segment (AIS) ein spezifischer Axon Membranabschnitt in der Nähe der neuronalen Zelle, der die Zündung des Aktionspotenzials der Neuronen bewirkt. Durch unsere Arbeiten konnten wir bereits zeigen, dass pathogene LGI1-Antikörper die Neuronen am AIS womöglich leichter erregen. Sie bewirken aber auch eine vermehrte Freisetzung von Vesikeln an den Synapsen, was wahrscheinlich auf eine Reduzierung von bestimmten Kalium- durchlässigen Ionenkanälen in den Axonterminalen zurückzuführen ist. Diese Veränderungen bewirken eine Ausweitung des präsynaptischen Aktionspotenzials sowie einen Anstieg des Kalziumeinstroms in die Terminale und folglich eine zunehmende Freisetzung der Vesikel. Unser Ziel ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen dieser durch LGI1-Antikörper vermittelten Veränderungen aufzudecken. Dafür werden wir die Proteinzusammensetzung und Funktion des LGI1-Komplexes am AIS und die Rolle des LGI1-Proteins bei der Bildung von trans-synaptischen Proteinkomplexen untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir die synaptischen Vesikel und Ionenkanäle, die an der Regulation der Vesikelfreisetzung in den Axonterminalen beteiligt sind, mittels Elektronenmikroskopie sichtbar machen. Zusätzlich werden wir mithilfe von biochemischen Methoden und Proteomik die Zusammensetzung des LGI1-Proteinkomplexes analysieren. Die Ergebnisse werden uns neue Einblicke in die vielfältigen Funktionen des LGI1-Proteins gewähren und die durch Autoantikörper ausgelösten Mechanismen aufklären, was zu einer besseren Behandlung der limbischen Enzephalitis führen könnte.