LIAISON: Neuartige Interaktion von Kv Kanälen

Spannungsgesteuerte Kalium-Kanäle (Kv) sind tetramere Komplexe, die für eine Vielzahl zellulärer Prozesse wichtig sind. Eine Untergruppe von ihnen (Kv5, Kv6, Kv8 und Kv9) bildet wenn alleine exprimiert keine funktionellen Kanäle aus, sie werden daher als silent Kv, KvS bezeichnet. Allerdings können sie mit einer anderen Kv-Isoform Kv2 zu Heteromeren zusammengebaut werden, was zu unterschiedlichen Kanaleigentschaften im Vergleich zu homomeren Kv2-Kanälen führt. Die Kv2-KvS Zusammenlagerung ist bisher das einzige bekannte Beispiel für eine Heteromerisierung von Untereinheiten über Kv-Familien hinweg. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Kv7-Untereinheiten, die eine hohe Homologie mit KvS Kanälen aufweisen, in einem gemeinsamen Proteinkomplex mit KvS-Untereinheiten in hippocampalen Neuronen und Photorezeptoren kolokalisieren. Außerdem werden Kv7-Ströme durch pathogene KvS-Mutationen abgeschwächt, was zur Entwicklung von Epilepsie und Retinopathie beitragen könnte. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass auch Kv7 und KvS zu funktionellen Kv-Kanälen mit pathophysiologischer Bedeutung heteromerisieren. Mit einer Kombination aus biochemischen, elektrophysiologischen und bildgebenden Verfahren werden wir die Kv7-KvS-Interaktion in Expressionssystemen sowohl in vitro als auch in vivo unter Zuhilfenahme neuartiger, genetisch modifizierter Mauslinien untersuchen. Das Projekt LIAISON wird neue Daten über die molekularen Grundlagen einer unerwarteten Interaktion zwischen verschiedenen Kv-Familien generieren und damit ein zentrales Theorem über die Formierung von Kv-Kanälen anfechten. Es ist eine gemeinsame Forschungsinitiative von Laboren der Medizinischen Universität Innsbruck, Österreich, sowie der Philipps-Univerität Marburg, Deutschland.

Spannungsgesteuerte Kalium-Kanäle (Kv) sind tetramere Komplexe, die für eine Vielzahl zellulärer Prozesse verantwortlich sind. Einige Kv-Isoforme bilden, wenn sie alleine exprimiert werden, keine funktionellen Kanäle aus (silent Kv, KvS), können sich jedoch mit anderen Isoformen zu Heteromeren zusammensetzen, was zu veränderten Kanaleigenschaften führt. In dem vorliegenden Projekt wurden in Kooperation mit Arbeitsgruppen der Philipps-Universität Marburg die molekularen Grundlagen einer unerwarteten Interaktion zwischen der Kanaluntereinheit Kv7 und verschiedenen Mitgliedern der silent KvS untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass silent KvS-Untereinheiten direkt mit Kv7-Kanälen interagieren und deren elektrische Eigenschaften maßgeblich verändern können. Transkriptomische Analysen deuten darauf hin, dass diese neuartige Kanalzusammensetzung in physiologisch relevanten Zelltypen vorkommt, unter anderem im Hippocampus, in sensorischen Neuronen der Spinalganglien und im Herzgewebe. Damit erweitern die Befunde das bisherige Verständnis der funktionellen Vielfalt spannungsgesteuerter Kalium-Kanäle deutlich.