Makrophagen als Reservoir von HIV-1

Infektion mit humanem Immunodefizienz Virus Typ 1 (HIV-1) verursacht eine der verheerendsten Krankheiten des Menschen, das erworbenen Immunsuffizienz Syndrom (AIDS). Seit seiner Entdeckung wurden weltweit an die 65 Millionen Menschen mit HIV-1 infiziert, und an die 32 Millionen sind bislang daran verstorben. Ein Erfolg der Medizin war die Entwicklung der HAART Therapie, die zwar die Prognose für Patienten dramatisch verbessert, die allerdings nicht zur Heilung führt, da immer noch Viren in latent infizierten CD4+ Zellen und den Zellen der Makrophagen-Monocyten Lineage nachweisbar sind, die daher ein HIV-1 Reservoir darstellen. Makrophagen, die aus Monocyten differenzieren (MDM), sind im Körper in allen Organen und Geweben verbreitet und können sehr lange trotz Infektion überleben. Zudem sind die Zellen sogar resistenter gegen zellulären Stress, ein weitgehend ungelöstes Phänomen. In ersten Untersuchungen fanden wir, dass Infektion von HIV-1 die Telomerase in Makrophagen aktiviert. Da Telomerase neben der Telomerverlängerung auch Resistenz gegen Stress verleihen kann, werden wir hier untersuchen, wie Telomerase in Makrophagen aktiviert wird, und ob sie Makrophagen Stressresistenz verleihen kann. Dafür werden wir das Zellverhalten hinsichtlich Stressresistenz, Apoptose, und DNA Reparatur messen, wobei sowohl in vitro infizierte MDM als auch MDM von Patienten als Modellsysteme dienen sollen. Diese Untersuchungen werden daher helfen aufzuklären wie HIV-1 Makrophagen resistenter machen und sie damit so umprogrammieren, dass sie ideal als Virus-Reservoir dienen können. Unsere Erkenntnisse könnten langfristig auch dazu geeignet sein, neue Strategien zu entwickeln um diese Reservoir Bildung zu bekämpfen.

Infektion mit humanem Immunodefizienz Virus Typ 1 (HIV-1) verursacht eine der verheerendsten Krankheiten des Menschen, das erworbenen Immunsuffizienz Syndrom (AIDS). Seit seiner Entdeckung wurden weltweit an die 65 Millionen Menschen mit HIV-1 infiziert, rund 32 Millionen sind bislang daran verstorben. Ein Erfolg der Medizin war die Entwicklung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART / highly active antiretroviral therapy), die zwar die Prognose für Patienten dramatisch verbessert, die allerdings nicht zur Heilung führt, da immer noch Viren in latent infizierten CD4+ Zellen und den Zellen der Makrophagen-Monocyten Lineage nachweisbar sind, die daher ein HIV-1 Reservoir darstellen.Makrophagen, welche sich aus Monocyten differenziert haben (MDM), sind im Körper in allen Organen und Geweben verbreitet und können sehr lange trotz Infektion überleben. Diese Zellen sind sogar resistenter gegenüber zellulärem Stress. Der Mechanismus, wie MDM resistenter gegen Stress werden, ist allerdings noch kaum verstanden. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zeigen, dass Infektion mit HIV-1 das Enzym Telomerase in Makrophagen aktiviert, wodurch die Resistenz gegenüber Stress erhöht wurde. Dies wurde anhand von Untersuchungen des Zellverhaltens hinsichtlich Stressresistenz, Apoptose, und DNA Reparatur dargestellt. Zusätzlich haben wir miRNAs im Blut von HIV Patienten und Elite Patienten gefunden, die einerseits Elite Patienten identifizieren können und andererseits T Zellen gegen HIV Infektion schützen. Diese Untersuchungen haben daher molekulare Mechanismen aufgeklärt, wie HIV-1 Makrophagen resistenter macht und sie damit so umprogrammiert, dass sie ideal als Virus-Reservoir dienen können. Unsere weiteren Erkenntnisse insbesondere über zirkulierende miRNAs könnten langfristig auch helfen, neue Strategien zu entwickeln um diese Reservoir Bildung zu bekämpfen.