Molekulare Mechanismen tumorhemmender Rutheniumkomplexe

In den letzten Jahren wurden zwei Rutheniumverbindungen in klinischen Tests auf ihre Eignung als Krebsmedikamente geprüft, was in der medizinischen Chemie einiges Interesse für solche Verbindungen geweckt hat. Die getesteten Medikamente sind sowohl gegen den Primärtumor als auch gegen Metastasen aktiv, gegen die Cisplatin und andere Medikamente nicht wirken. Außerdem zeigen die Ruthenium-basierenden Medikamente nur geringe Toxizität im Vergleich zu anderen Chemotherapeutika. Die biomolekularen Wechselwirkungen der meisten Metallkomplexe, von der intravenösen Verabreichung zum Transport zur und in die Zelle und bis zur Aufnahme in spezifische Organellen, wie zum Beispiel den Nukleus, sind weitgehend unbekannt. Dieses Projekt zielt darauf ab diese unklare Situation zu klären, indem die Protein- Medikamentwechselwirkungen sowohl in als auch außerhalb der Zelle "gemappt" werden. Die getesteten Verbindungen werden KP1019/1339 und NAMI-A umfassen, die zwei Verbindungen in den klinischen Tests, und auch RAPTA-T, eine vielversprechende organometallische Rutheniumverbindung mit Selektivität für metastasierende Tumore. Während zum Beispiel für Cisplatin DNA sehr wahrscheinlich das Haupttarget für ist, werden für Rutheniumverbindungen eher Protein/Enzym-Targets diskutiert, die allerdings noch nicht identifiziert wurden, was die weitere rationelle Medikamentenentwicklung schwierig macht. Die eindeutige Identifizierung der Proteintargets in der Zelle und im Serum ist das Hauptziel dieses Projekts. Um dieses Ziel zu erreichen, wird das Projekt in einer Kooperation zwischen der EPFL und der Universität Wien durchgeführt. Während der Schweizer Partner sich auf das zelluläre Level konzentrieren wird (bottom-up und top-down proteomic approaches), wird der österreichische Partner die Rolle der Proteinbindung im Serum und den dadurch eventuell resultierenden Transport in die Zelle untersuchen (Kapillarelektrophorese und Massenspektrometrie mit induktiv-gekoppeltem Plasma). Zusätzlich zur Identifizierung von Proteintargets ist ein Ziel, dass die Proteinbindung von Metallkomplexen auf dem molekularen Level besser verstanden werden wird. Während bisher Metall-basierende Wirkstoffe auf genotoxischer Aktivität beruhen, könnte dieses Projekt zu einer neuen Forschungsrichtung in der medizinischen, anorganischen Chemie führen, da die Targetidentifizierung zu einem rationellen Ansatz von zielgerichteten Chemotherapeutika gegen Enzyme führen sollte.