SCI-induzierte systemische maladaptive Immunantwort und Autoimmunität im ZNS (SILENCE)

Bis zu 7 Millionen Patienten weltweit leben mit den beeinträchtigenden Folgeerscheinungen einer Rückenmarksverletzung. Wie die Ergebnisse kürzlich publizierter Studien zeigen, könnte eine fehlgerichtete Immunantwort wie etwa die Produktion von Autoantikörpern gegen Bestandteile des zentralen Nervensystems (ZNS) oder eine durch das Rückenmarkstrauma ausgelöste Immuninsuffizienz zu einem schlechteren Heilungsprozess beitragen. Der Aspekt der Autoantikörperbildung wurde allerdings auf Grund von methodischen Einschränkungen bis jetzt nur unvollständig untersucht. Daher ist über ihre Rolle bei der Entwicklung klinischer Komplikationen und Auswirkung auf Regenerationsvorgänge erst wenig bekannt. Diesen Fragen soll in unserem Projekt nachgegangen werden. Gegenstand unserer bisherigen Forschung war die Suche nach Autoantikörpern im Blut von Patienten nach Rückenmarksverletzungen. Dabei zeigten sich Hinweise, dass eine Untergruppe von Patienten im Verlauf ihres Genesungsprozesses Autoantikörper gegen Oberflächenstrukturen des Hinterhorns des Rückenmarks aufweisen. Eine spezifische Immunreaktivität war etwa 4 bis 5 Wochen nach der Verletzung nachweisbar. Ziel des vorliegenden Projektes ist es, post-traumatisch induzierte Autoantikörper gegen ZNS-Bestandteile zu erfassen, deren Zielantigene zu charakterisieren und zu klären ob und in welcher Form eine Auswirkung auf den Genesungsprozess besteht. Um dieser Frage nachzugehen, werden systematisch gut charakterisierte Blutproben aus Biobanken von prospektiven multizentrischen Studien auf das Vorliegen von Autoantikörpern untersucht und mit klinischen Parametern verglichen. Darüber hinaus wird die Entzündungsreaktion nach traumatischer Gewebsschädigung sowohl im Tiermodell als auch an Autopsiegeweben neuropathologisch untersucht, um die maßgeblichen Mechanismen des Gewebsunterganges sowie der anschließenden Reparaturprozesse zu entschlüsseln. Die serologische und morphologische Analyse der humoralen Autoimmunreaktion gegen ZNS-Bestandteile könnte erstmals ein Korrelat zum Auftreten bestimmter klinischer Komplikationen wie etwa eine autonome Dysregulation oder neuropathischer Schmerzen liefern und die Grundlage für eine personalisierte immun-modulatorische Behandlung bilden.

Bislang ist ungeklärt warum die natürliche Regeneration nach Rückenmarksverletzungen (spinal cord injury; SCI) bei unterschiedlichen Patient*innen variabel verlaufen kann. Eine fehlgerichtete systemische Immunantwort - ausgelöst durch eine neu auftretende Immunreaktion gegen ZNS-Bestandteile oder auch Immundefizienz nach SCI - könnte hier eine Rolle spielen. Sowohl in neuroimmunologischen als auch neuropathologischen Studien sind wir folgenden Fragestellungen nachgegangen: kann i) eine Autoimmunität gegen Rückenmarksbestandteile nach SCI über die Zeit hinweg auftreten, ii) die Umgebungszone einer Rückenmarksverletzung einen Reizfaktor für die Entstehung einer Autoimmunität darstellen und iii) eine Dynamik in der Nogo-A-Expression über die Zeit hinweg vorliegen. Dazu haben wir eine große Autopsie-Kohorte von 22 SCI-Patient*innen zusammengestellt und neuropathologisch untersucht. Wir konnten zeigen, dass über Monate bis Jahre nach SCI eine Neurotoxizität um die Läsionszone erhalten bleibt, die zu Neurodegeneration und beeinträchtigter Rehabilitation führen könnte. Darüber hinaus haben wir eine zunehmende Expression von Nogo-A um die Läsionszone in chronischen Stadien nach SCI gefunden, welche das therapeutische Fenster der anti-Nogo-A Behandlung ausdehnt. In neuroimmunologischen Studien haben wir einen speziellen Gewebe-basierten Assay aus Ratten-Rückenmark in Kombination mit einer lebenden Spinalganglien-Zellenkultur entwickelt, um 55 Serumproben von SCI Patient*innen und 19 Kontrollen mit Wirbelfrakturen im Zeitverlauf auf Antikörper gegen 3-D Epitope des Rückenmarkes zu untersuchen. Wir konnten herausfinden, dass bei etwa 16% der SCI-Patient*innen 10 Wochen nach der Verletzung eine Autoimmunität gegen Strukturen der Substantia gelatinosa (einer gering-myelinisierten und Synapsen-reichen Region des Hinterhorns) auftritt, während die Kontrollen negativ waren. Eine genauere Charakterisierung des Zielantigens wird in Folgestudien durchgeführt, die Ergebnisse deuten jedoch bereits jetzt auf eine Antikörper Synthese nach SCI hin, welche für die Existenz eines para-traumatischen ZNS Autoimmun-Syndroms spricht und neue Behandlungsperspektiven für eine Untergruppe von SCI Patienten*innen eröffnet.