InnateFun: Stimulierung der angeborenen antifungalen Immunität

Laut Weltgesundheitsorganisation stellen Infektionskrankheiten die häufighste Todesursache dar. Bakterielle, virale und parasitäre Infektion erscheinen als Hauptbedrohung, während die klinische Relevanz von invasiven Pilzinfektionen nicht angemessen erkannt wird. Tatsächlich stellen Pilzinfektionen ein medizinisches Problem von epischen Proportionen dar, da nur etwa eine handvoll Pilzpathogene jedes Jahr etwa 1,5 Millionen Menschenleben fordern. Pilzinfektionen sind eine Hauptursache für Morbidität und Sterblichkeit von Patienten mit ausgeprägter Immunschwäche, wieetwa bei Krebs,EmpfängervonOrganersatzund Knochenmarkstransplantation, Frühgeborene sowie Langzeit Intensivpatienten mit multiplen mikrobiellen Infektionen. Die rasche klinische Diagnose der Pilzerreger sowie eine effiziente antifungale Therapie stellt noch immer grosse Herausforderungen in der Klinik dar. Alle derzeit eingesetzten Medikamente versuchen das Pilzpathogen abzutöten oder am Wachstum zu hindern. Im Gegensatz dazu, wird dieses Projekt die molekularen Mechanismen der angebohrenen Immunüberwachung entschlüsseln, um das Immunsystem pharmakologisch zu stärken und somit eine effizientere Immunüberwachung aufrechtzuerhalten und invasive Pilzpathogene zu entfernen. Dieses Projekt fundiert auf der Hypothese, dass die Veränderung der Immunantwort, insbesonders die Entzündungsreaktionen des Wirtes, neuartige therapeutischen Ansatz in der Therapie invasiver Pilzinfektionen eröffnen Daher wird InnateFun neue immunmodulatorische Substanzen entwickeln die eine effizientere antifungale Therapie ermöglichen indem das Immunsystem gestärkt wird. Partner Karl Kuchler in Wien wird daher die Aktivität neuer immunmodulatorischer Substanzen in primären Immunzellen aus Maus und Mensch (Fresszellen, Dendritische Zellen, weisse Blutzellen) testen. Dabei werden auch in silico Methodiken, die chemische Synthese und biologisches Testen eingesetzt, um die Substanzen hinsichtlich deren Aktivitäten bzw. möglicher Pilzspektren zu optimieren. Als immunologische Parameter für die Wirkung werden Signalstoffe der Immunzellen, insbesonders aber Vermittler von Entzündungsreaktionen herangezogen. Die besten Substanzen werden dann in Mausmodellen für invasive Pilzinfektionen getestet, um deren therapeutisches Potential darzustellen. Die nahtlose Kooperation zwischen akademischen, klinischen und industriellen Partnern wird die erfolgreiche Translation der Ergebnisse in klinische Anwendungen ermöglichen. Schlussendlich wird InnateFun neue chemische Klassen als antifungale Wirkstoffe bzw. ein völlig neues proof-of- concept für antifungale Therapien entwicklen, mittels deren Hilfe nicht die Pathogene blockiert sondern die Wirtsimmunität gestärkt wird. Damit können auch die molekularen Grundlagen der Immunüberwachung bei invasiven Pilzinfektionen besser verstanden werden.

Laut Weltgesundheitsorganisation stellen Infektionskrankheiten die häufigste Todesursache dar. Bakterielle, virale und parasitäre Infektion erscheinen als Hauptbedrohung, während die klinische Relevanz von invasiven Pilzinfektionen nicht angemessen erkannt wird. Tatsächlich stellen Pilzinfektionen ein medizinisches Problem von epischen Proportionen dar, da nur etwa eine handvoll Pilzpathogene jedes Jahr etwa 1,5 Millionen Menschenleben fordern. Pilzinfektionen sind eine Hauptursache für Morbidität und Sterblichkeit von Patienten mit ausgeprägter Immunschwäche, wie etwa bei Krebs, Empfänger von Organersatz und Knochenmarkstransplantation, Frühgeborene sowie Langzeit Intensivpatienten mit multiplen mikrobiellen Infektionen. Die rasche klinische Diagnose der Pilzerreger sowie eine effiziente antifungale Therapie stellt noch immer grosse Herausforderungen in der Klinik dar. Alle derzeit eingesetzten Medikamente versuchen das Pilzpathogen abzutöten oder am Wachstum zu hindern. Im Gegensatz dazu, hat dieses Projekt neue molekularen Mechanismen der angebohrenen Immunüberwachung entschlüsseln, um das Immunsystem pharmakologisch zu stärken und somit eine effizientere Immunüberwachung aufrechtzuerhalten und invasive Pilzpathogene besser zu entfernen. Dieses Projekt fundiert auf der Hypothese, dass die Veränderung der Immunantwort, insbesonders die Entzündungsreaktionen des Wirtes, neuartige therapeutischen Ansatz in der Therapie invasiver Pilzinfektionen eröffnen Daher wird InnateFun neue immunmodulatorische Substanzen entwickeln die eine effizientere antifungale Therapie ermöglichen indem das Immunsystem gestärkt wird. Karl Kuchler in Wien hat daher die Aktivität neuer immunmodulatorischer Substanzen in primären Immunzellen aus dem Mausmodell getestet (Fresszellen, Dendritische Zellen, weisse Blutzellen) testen. Dabei wurden weiters in silico Modellierungen, die chemische Synthese und biologisches Testen von Substanzen eingesetzt, um deren Aktivitäten bzw. möglich Pilzspektren zu optimieren. Als immunologische Parameter für die Wirkung werden Signalstoffe der Immunzellen, insbesonders aber Vermittler von Entzündungsreaktionen herangezogen. Die besten Substanzen wurden dann in Mausmodellen für invasive Pilzinfektionen getestet, um deren therapeutisches Potential darzustellen. Die Ergebnisse des Projektes etablierten ein neues prinzipielles Konzept für die pharmakologische Modulation der Wirtsimmunreaktionen. Dabei werden Mittel eingesetzt, die es bei schwachen oder überschiessenden entzündlichen Reaktionen auf Pilzinfektionen Reaktionen auf pathogene Pilze das Immunsystem so einzustellenm, dass eine effizientere Abtötung der Pathogene ermöglich wird. Weiters könnten neue Mechanismen entschlüsselt werden, in deinen eine enge Verbindung von immunologischen Botenstoffen mit der Eisen und Zink Homeostase entdeckt wurde. Auch diese molekularen Wechselwirkungen eragben möglicherweise neue therapeutische Optionen zur Behandlung von invasiven Pilzinfektionen.