Neue Einblicke in die Bcl-2 Familieninteraktionen: von der Biophysik zur Funktion

Substanzen die Mikrotubuli schädigen (MTAs) sind essentieller Bestandteil der Therapie einerReihe von Tumorerkrankungen, wie Leukämie, Lungenkrebs, Brust- oder Ovarialkarzinom. Der Wirkmechanismus dieser Substanzen beruht unter anderem auf einer Störung des Aufbaus und der Funktion der Kernspindel, die für eine korrekte Zellteilung essentiell ist. Zellen, die einer solchen Substanz ausgesetzt werden, aktivieren einen Kontrollmechanismus, der als "Spindle Assembly Checkpoint" (SAC) bezeichnet wird. Dadurch werden Zellen in Mitose festgehalten. Diese Zellen können dadurch in der Regel zwei verschiedene Schicksale erfahren: Zelltod in Mitose, vermittelt durch verschiedene Mitglieder der BCL2 Protein Familie, oder "Slippage", ein vorzeitiger Austritt der Zelle aus Mitose. Letzteres kann erfolgen wenn die Spiegel von CyclinB unter ein kritisches Niveau absinken bevor Zelltodproteine die Oberhand erlangen. Dieser Prozess geht mit einer Reduktion von Zelltodsignalen einher und erlaubt das Entkommen von Zellen, die genetisch instabil oder aneuploid werden können. Solche Zellen werden normalerweise durch Aktvierung des Tumor-Suppressors p53 an ihrer Vermehrung gehindert. Dies erfolgt entweder durch Aktvierung bisher schlecht verstandener Zelltodmechanismen (mitotische Katastrophe), oder durch die Etablierung von Seneszenz (ein irreversibler Arrest im Zellwachstum). Beide Schutzmechanismen können jedoch durch Verlust von p53 verloren gehen, was Tumorwachstum und Therapieresistenz durch erhöhte genomische Instabilität fördert. Ziel des Antrages ist es die Mechanismen zu Verstehen, welche (i) die Funktion von BCL2 Proteinen in Mitose und nach Verlassen der Mitose regulieren, sowie die (ii) Bedeutung von BCL2-reguliertem Zelltod als Schutz vor Tumorentstehung im Kontext von gestörter Mitose und Aneuploidie zu erfassen.

Innerhalb dieses internationalen Forschungsprojekts mit Kollegen aus Deutschland und der Schweiz haben wir die Rolle verschiedener Proteine der BCL2 Familie im Kontext von Krebstherapie untersucht. Dabei richteten wir das Hauptaugenmerk auf neue und bereits in Verwendung befindliche Therapeutika, die Tumorzellen an der fehlerfreine Zellteiliung hindern, wie etwa Hemmer der Kinase Checkpoint Kinase 1 (CHK1) oder verschiedene Spindelgifte. Dabei haben wir herausgefunden, wie diese Therapeutika gezielt Zelltod in Krebszellen auslösen können, und, zusammen mit Partnern in Köln, dass Mitochondrien eine zentralle Rolle bei diesen Prozessen einnehmen. In Kooperation mit Partnern in Bern kontnen wir die Tumor-fördernde Rolle eines wenig untersuchten MItglieds der BCL2 Familie in der Leber untermauern und mit Kollegen in Freiburg gelang es uns auch die Interaktion verschiedener Zelltod-fördernden Proteine innerhalb der Familie neu zu definieren. In Zusammenschau haben wir das Verständnis der Wirkungsweise dieser Krebsmedikamente deutlich verbessern können, was eine Optmierung von Therapie und die Reduktion von Nebenwirkungen erleichtern sollte. Es ist auch geplant diese Kooperation fortzusetzen und ein Folgeantrag wurde bereits bei der DFG zur Förderung eingereicht.