Patientenspezifische Gliazellen-Therapie zur Behandlung von Leukodystrophie (iNSC-WMD)

Das Forschungsprojekt zielt auf die Entwicklung einer neuartigen Zelltherapie, um Patienten, die an einer bestimmten Form der Leukodystrophie (vanishing white matter disease) leiden, durch die Kombination von Stammzell- und Gentherapie zu behandeln. Leukodystrophien stellen eine Gruppe von Erkrankungen dar, die durch die Degeneration der weißen Substanz des Gehirns, z.B. durch unvollständiges Wachstum oder Fehlentwicklung der Myelinscheide, charakterisiert sind. Die Patienten zeigen verringerte motorische Funktionen, Muskelsteifigkeit, und sterben in der Regel früh während der Kindheit. Derzeit gibt es keine ursächlichen Behandlungsmöglichkeiten für diese Art der Erkrankung. Die Zellersatztherapie mittels der Transplantation von Stammzellen ist eine vielversprechende Option, allerdings ist die fehlende Verfügbarkeit von geeigneten transplantierbaren Zellen bislang limitierend. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wollen wir diesen Engpass überwinden durch Reprogrammierung Patienten-eigener Hautzellen. Dadurch bekommen wir Zugriff auf eine praktisch unbegrenzte Anzahl von Patienten- spezifischen Nervenzellen, die nicht vom Immunsystem abgestoßen werden. Im Einzelnen werden wir zunächst durch gentechnische Verfahren Patienten-spezifische Hautzellen in sogenannte induzierte neurale Stammzellen (iNSZ) umprogrammieren, die in der Zellkulturschale beliebig vervielfältigt werden können. Anschließend werden wir in diesen iNSZ den Gendefekt, der die Erkrankung hervorruft, durch einen genom-chirurgischen Eingriff korrigieren unter Anwendung der so genannten CRISPR/Cas9 Genom-Modifikationstechnologie. Genetisch korrigierte iNSZ werden anschließend in gliale Vorläuferzellen differenziert, die Axone myelinisieren können sowohl in vitro als auch in vivo. Die Funktionalität und Sicherheit der INSZ- abgeleiteten Zellen werden in Kleintieren getestet, welche Mutationen tragen, die eine Abbildung der humanen Krankheit ermöglichen. Wenn sich ein solcher Zelltherapie-Ansatz in einem präklinischen Einsatz als nützlich erweisen sollte, wird er die grundlegende Basis für neue Strategien der Behandlung zahlreicher unterschiedlicher Leukodystrophien bilden. Zusammenfassend erforschen wir eine neue experimentelle Strategie, die zelluläre Reprogrammierung mit Stammzelltechnik und Genom-Chirurgie vereint zur Heilung von tödlich verlaufenden Leukodystrophien des zentralen Nervensystems. Dieses Forschungsprojekt wird von einem Konsortium von international anerkannten Forschern aus den Niederlanden, Österreich und der Schweiz zwischen 2016 und 2018 durchgeführt werden.

Ziel dieses Forschungsprojekts ist die Entwicklung einer neuartigen Zelltherapie zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Form von Leukodystrophie durch Kombination von Stammzell- und Gentherapiestrategien. Leukodystrophien sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch die Degeneration der weißen Substanz im Gehirn gekennzeichnet sind, die durch das unvollständige Wachstum oder die Entwicklung der Myelinscheide, die die Nervenfasern bedeckt, verursacht wird. Die Patienten zeigen eine verminderte motorische Funktion, Muskelsteifheit und sterben normalerweise früh in der Kindheit. Eine ursächliche Behandlung ist derzeit nicht verfügbar. Zellersatztherapien haben realistische therapeutische Aussichten, transplantierbare funktionelle Zellen sind jedoch rar. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wurden erstmals patientenspezifisch induzierte neuronale Stammzellen (iNSCs) generiert, die praktisch unbegrenzt in der Zellkulturschale vermehrt werden können. Anschließend planen wir, den Gendefekt, der die schädlichen Auswirkungen hat, durch genetische Manipulation mithilfe der CRISPR / Cas9-Genom-Bearbeitungstechnologie zu korrigieren. Genetisch korrigierte iNSCs werden in Gliazellen-Vorläuferzellen differenziert, die das Potenzial haben, Axone in vitro und in vivo zu remyelinisieren. Die Funktionalität und Sicherheit von iNSC-abgeleiteten Zellen wird an Tieren getestet, die Mutationen tragen, die die Krankheit modellieren. Wenn sich ein Zelltherapieansatz in diesem präklinischen Umfeld als nützlich erweisen wird, wird unser Ansatz zu einer wichtigen neuen Strategie bei der Behandlung zahlreicher verschiedener Leukodystrophien, die mit schwerer Behinderung bei Patienten verbunden sind.