Von AAV zu CKD-die Rolle von TenascinC

Unsere Arbeiten beschäftigen sich mit einer entzündlichen Autoimmunerkrankung der kleinsten Blutgefäße. Bei dieser treten im Serum der betroffenen Patienten Antikörpern gegen Zytoplasmabestandteile neutrophiler Granulozyten auf und diese Gruppe von Erkrankungen wird deshalb auch als ANCA-Vaskulitis (AAV) genannt. Die bekanntensten ANCA sind Antikörper, die gegen myeloperoxidae (MPO) oder Proteinase 3 (PR3) gerichtet sind. In unseren klinischen und experimentiellen Studien konnten wir nachweisen, dass ein weiteres der erkannten Antigene der ANCA das lysosomale Membranprotein 2, auch LAMP-2 genannt, ist und, dass über 90% der Patienten mit ANCA-Vaskulitis Antikörper gegen LAMP-2 im Serum aufweisen. Es scheint, dass die Antikörpertiter mit der Krankheitsaktivität korrelieren und die Antikörper auch maßgeblich an der Entstehung einer Vaskulitis beteiligt sind. Dabei binden sie an das Endothel kleiner Blutgefäße, aktivieren diese und letztendlich kommt es zum Zelltod. Obwohl akute Zell- und Glutgefäß-schädigende Mechanismen bei AAV aufgeklärt werden konnten, ist es noch immer unklar, warum Patienten einen oft langwierigen und schweren Verlauf mit immer wiederkehrenden Schüben der Erkrankung haben. Dabei kommt es immer wieder zu Gewebeschädigung und letztlich zur Vernarbung der Gefäße im Fall einer Nierenbeteiligung bedeutet das den Verlust der Nierenfunktion. Die Arbeitsgruppe unserer französichen Kollabarationspartnerin, G. Orend, befasst sich mit Tenascin-C, einem Molekül, das normalerweise im Bindgewebe zwischen Zellen in nur geringem Ausmaß, aber nach Entzündungen verstärkt gefunden wird. In gemeinsamen Arbeiten werden wir die Rolle von Tenascin-C in der Entstehung der chronischen Vernarbung der Niere nach entzündlichen Episoden bei AAV untersuchen. Dazu werden wir in vitro und in vivo Modelle von AAV, basierend auf unseren Erkenntnissen der Rolle von Antikörpern gegen LAMP-2, aber auch Modelle von anti-MPO vasculitis etablieren und Nierenbiopsien von Patienten mit AAV untersuchen.

Fokal nekrotisierende Glomerulonephritis (FNGN) ist eine Manifestation in der Niere einer systemischen autoimmunologisch bedingten entzündlichen Gefäßerkrankung kleiner Gefäße (Vaskulitis), eine Erkrankung die üblicherweise mit dem Auftreten von Anti-Neutrophilen Zytoplasma Antikörper (ANCA) vergesellschaftet ist. Derzeit angewandte Behandlungsmethoden sind darauf ausgerichtet das Immunsystem zu unterdrücken und die akute Phase der Erkrankung zu kontrollieren, sowie den weiteren Erkrankungsverlauf zu verlangsamen. Die verwendeten Therapeutika zeigen jedoch signifikante Nebenwirkungen und können nicht immer eine aufflammende Erkrankung verhindern. Bisher etablierte Mausmodelle der ANCA assoziierten Vaskulitis sind mit der akuten Phase der humanen Erkrankung vergleichbar und man kann sie dazu verwenden, Erkrankungsmechanismen zu studieren. Es gab bisher jedoch kein Modell des chronischen Verlaufs der Erkrankung für die Analyse der fortstreitenden Fibrose, die zu Vernarbungen und damit zu chronischem Nierenversagen mit dem Bedarf des Nierenersatzes führt. Wir haben in unserem Projekt erfolgreich ein neues und robustes Mausmodell einer ANCA assoziierten Vaskulitis etabliert, das dem chronischen Verlauf der humanen Erkrankung ähnlich ist und haben es auf molekularem Niveau analysiert. Die Ergebnisse haben nicht nur neue Erkenntnisse zu den Erkrankungsmechanismen, sondern auch mögliche therapeutische Ansätze und damit die Entwicklung neuer Therapien aufgezeigt.