C1r und C1s Mutationen beim Ehlers-Danlos Syndrom Peridontit

Das Ehlers-Danlos Syndrom vom parodontalen Typ (EDSp) ist eine seltene Bindegewebserkrankung, die durch eine rasch fortschreitende Parodontitis mit Zahnverlust im frühen Erwachsenenalter und verschiedene Gelenks- und Hautsymptome charakterisiert ist. Aus Patientensicht hat die Erkrankung einen gravierenden Einfluss auf die Lebensqualität. Wir haben eine österreichische 5-Generationenfamilie mit EDSp identifiziert, und klinisch und genetisch untersucht. In dieser und 14 weiteren Familien mit EDSp konnten wir Mutationen im Complement 1 Komplex (C1) identifizieren. C1 ist ein wichtiger immunlogischer Baustein. In diesem Projekt wollen wir den exakten Pathomechanismus eruieren, wie Mutationen in C1 EDSp verursachen. Wir wollen beweisen, dass die klinischen Symptome von EDSp sowohl auf einer veränderten Immunantwort als auch auf strukturellen Veränderungen im Bindegewebe basieren, die beide durch Mutationen in C1 verursacht werden. Basierend auf den identifizierten Mutationen in C1, wird die Diagnose EDSp klinisch neu definiert, indem Mund, Gelenke und Haut untersucht werden, und klinische Daten über Autoimmun- und Gefäßerkrankungen analysiert werden. Experimente zur Interaktion zwischen Komplementproteine sollen den Einfluss der Mutationen auf das Bindungsverhalten und die funktionelle Aktivität des C1-Komplexes untersuchen. Weitere Interaktionsexperimente mit Kollagen werden den Einfluss der C1 Mutationen auf das Bindegewebe testen. Die Struktur der oralen Weichgewebe wird in EDSp Patienten mit mikroskopischen Methoden untersucht. In der aktuellen EDS-Klassifikation wurde die Existenz von EDSp als eigenständige Erkrankung stark angezweifelt. Mit der vorliegenden Studie beweisen wir, dass EDSp eine eigenständige Erkrankung ist. Weiters klären wir die genetischen und funktionellen Grundlagen der Erkrankung und ermöglichen eine eindeutige klinische und genetische Diagnostik. Der Beweis, dass eine veränderte funtionelle C1-Aktivität für strukturelle Bindegewebsauffälligkeiten veranwortlich ist, eröffnet radikal neue Einblicke in die Funktionen von C1, und einen bisher unbekannten Link zwischen Entzündungserkrankungen und Bindegewebe.

Das parodontale Ehlers-Danlos-Syndrom (pEDS) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch heterozygote Missense- oder In-Frame-Insertions-/Deletionsmutationen in den Genen für die Complement-1-Untereinheiten C1r oder C1s verursacht wird. Zu den diagnostischen Kriterien gehören die Erkrankung des parodontalen Gewebes mit Knochenabbau und frühem Beginn sowie eine Schwäche des Bindegewebes, die sich in Gelenkhypermobilität, dünner und überstreckbarer Haut, abnormalen Narben und schlechter Wundheilung äußert. Darüber hinaus sind zwei wichtige diagnostische Kriterien bei pEDS-Patienten das Fehlen von anhaftender Gingiva und prätibiale Verfärbungen. Die funktionellen und strukturellen Auswirkungen von 16 C1R- und zwei C1S-Mutationen, die zu Beginn der Studie bekannt waren, wurden untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Merkmale von pEDS die unkontrollierte Aktivierung und Spaltung von C1s, die Unfähigkeit zur Bildung des C1-Komplexes und zumindest für einige Mutationen die intrazelluläre Akkumulation mutierter Proteinfragmente umfassen. Wir nehmen an, dass eine Kombination von intrazellulären und extrazellulären Effekten zur Pathogenese von pEDS beiträgt. Zusätzliche klinische Untersuchungen zeigten, dass pEDS mit einer progredienten Leukoenzephalopathie bei Erwachsenen assoziiert ist und Zahnimplantate kontraindiziert sind, da sie bei Personen mit pEDS einen schnell fortschreitenden periimplantären Knochenverlust auslösen. Die Studie gab erste Einblicke in den pathogenetischen Mechanismus von pEDS. Weitere Studien sind erforderlich, um klare Einblicke in nicht-kanonische Funktionen von Komplementkomponenten zu erhalten, insbesondere im Zusammenhang mit der Bindegewebshomöostase. Die Auflösung des vollständigen Pathomechanismus von pEDS kann helfen, andere Ehlers-Danlos-Syndrome und andere Bindegewebsstörungen zu verstehen.