Autoinflammatorische Erkrankungen: Epigenetik & Immunomics (INSAID)

Systemisch autoinflammatorische Erkrankungen (SAID) werden durch eine scheinbar grundlos auftretende Entzündung charakterisiert. Für einen Teil der Patienten kann eine definitive Diagnose mithilfe molekularer Analysemethoden gestellt werden, jedoch ist dies für den anderen Teil der Patienten ergebnislos oder im schlimmsten Fall sogar irreführend. In der täglichen Praxis ist die Anzahl der Patienten für die keine Diagnose mithilfe von molekularen Technologien gestellt werden kann noch immer sehr hoch. Um für diese Patienten geeignete Behandlungsmethoden zu finden, ist es von größter Wichtigkeit die Diagnosemethoden eingehend zu verbessern. Das hier vorgestellte Projekt ist Teil eines internationalen Kooperationsprojektes namens INSAID. Der erste Schritt im INSAID Projekt wird die Erstellung von Experten-Richtlinien sein, welche die Interpretation genetischer Tests im Zusammenhang mit klinischen Daten festlegen. Aufgrund dieser Basis und den neuen genetischen Tests wird es möglich sein die Diagnose weiter zu verbessern. Darüber hinaus wird der Effekt von Umwelteinflüssen und externen Veränderungen auf das Krankheitsbild der SAID Patienten untersucht, wobei das familiäre Mittelmeerfieber als ein Beispiel herangezogen wird. Im Projekt wird eine neue Plattform zur systematischen Bewertung und Klärung der zugrundeliegenden Ursachen bisher nicht identifizierter SAID Erkrankungen geschaffen werden. Die Gruppe Molekulare Diagnostik am AIT ist ein wesentlicher Partner des INSAID Projekts und setzt neueste hochparallele epigenetische, immunologische und inflammatorische Analyse-Technologien und Bioinformatik-Expertisen zur Analyse von Serum und DNA der Patienten ein. Diese Methoden und Analysedaten werden die Klassifizierung bisher nicht identifizierter Patienten auf molekularer Ebene ermöglichen, um geeignete Behandlungsmethoden zu finden.

Systemisch autoinflammatorische Erkrankungen (SAIE) sind eine stark heterogene Gruppe an Erkrankungen, die durch scheinbar grundlose systemische Entzündungen und periodisch auftretende Fieberschübe charakterisiert ist. Molekulare Analysen können einem Teil der PatientInnen eine klare Diagnose geben, für den anderen Teil können die Laborwerte jedoch uneindeutig oder gar irreführend sein. In der Klinik ist die Anzahl an PatientInnen mit Symptomen typisch für SAIE ohne molekulare Charakterisierung sehr hoch (undefinierte SAIE). Dies zeigt, dass die Diagnose verbessert werden muss, um eine falsche Behandlung zu vermeiden und so früh wie möglich mit der richtigen Therapie zu beginnen. Dieses Projekt war Teil des international kollaborativen Projekt INSAID. Die wesentlichen Ziele waren: i) einen Konsensus unter den ExpertInnen bezüglich der richtigen Interpretation genetischer Tests in Kombination mit klinischen Daten zu erstellen; ii) die genetische Diagnose zu verbessern; iii) Auswirkungen anderer Faktoren auf die phänotypische Ausprägung der häufigsten SAIE, dem Familiären Mittelmeerfieber (FMF) als Prototyp zu evaluieren; iv) eine multidimensionale Plattform für die Identifikation neuer Gene und neuer Krankheitsausprägungen zu erstellen. Um die molekulare Pathologie für SAIE zu charakterisieren hat das Austrian Institue of Technology (AIT) DNA-Methylierungs-, Serummarker-, Protein-Microarray Analysen und die bioinformatische Auswertung durchgeführt. Die Resultate genomweiter Methylierung-untersuchungen an 72 FMF PatientInnen und Kontrollen waren die Basis für weitere genspezifische Analysen. Es wurden 96 Gen-Regionen bei 126 PatientInnen analysiert um diagnostisch unklare SAIE Fälle mittels epigenetischer Marker zu definieren. Es wurden Autoantikörperprofile von 356 Proben aus 6 verschiedenen SAIE Gruppen und einer gesunden Kontrollgruppe mittles hochdichter Protein-Microarrays generiert. Ein Vergleich zwischen den unterschiedlichen Gruppen und Kontrollen ermöglicht eine weitere Klärung der den Krankheiten zugrunde liegenden immunologischen Prozessen. Serummarker Profile von 92 Proteinen wurden an PatientInnen mit systemisch juveniler idiopathischer Arthritis gemessen welche bekannte und neue Marker Resultate verifizierten bzw. identifizierten. Im Zuge des Projekts konnten neue krankheitsspezifische Biomarker identifiziert werden. Die Resultate können dazu beitragen die komplexe Gruppe an SAIE besser zu verstehen und sind ein Schritt in Richtung zukünftiger Therapieentwicklungen. Sie haben das Potential in die medizinische Diagnostik aufgenommen zu werden.