Dopamin-Ghrelin Interaktionen als neuer Ansatz bei Therapie-resistenter Angst

Angststörungen, charakterisiert durch übermäßige Angst sind die meist verbreitete Ursache psychiatrischer Erkrankungen. Viele Patienten sprechen nicht in erwünschter Weise auf zur Verfügung stehende Behandlungsformen wie zum Beispiel einer Expositionstherapie an. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit von neuartigen therapeutischen Ansätzen einschließlich bisher unkonventionellen Angriffspunkten wie das neuropeptidale System. In präklinischen Studien zeigte sich hierbei bereits das eine Ernährungs-induzierte Fettsucht eine Ghrelinresitenz und ein starkes Angstverhalten auslöst, wohingegen eine kalorische Restriktion die Ghrelinresistenz umkehrt und Angst reduziert. Dies deutet darauf hin, dass eine Ghrelinresistenz, die Unfähigkeit von Ghrelin entsprechende Rezeptoren im Gehirn zu aktivieren, einen gemeinsamen Faktor bei Essstörungen und Angststörungen darstellen könnte. Ghrelinrezeptoren werden an Neuronen gebildet, welche den Neurotransmitter Dopamin produzieren. Diese Dopaminneuronen kontrollieren die expositionsbedingte Auslöschung eines Furchtgedächtnisses. Im Rahmen unseres Projekts werden wir untersuchen, inwieweit eine Behandlungsresistenz bei Angststörungen mit einer veränderten Ghrelin-Wirkung an Dopaminneuronen zusammenhängt. Ein zentraler Aspekt in unserem innovativem Forschungsansatz stellt der Einsatz eines psychopathologischen experimentellen Modells mit einer hohen Relevanz zu human Angsterkrankungen dar. Dies wird uns erlauben, fehlgeleitete Veränderungen im Rahmen einer Behandlungsresistenz innerhalb der relevanten Angst-Extinktionsmechanismen zu erforschen. Unser pharmakologischer Forschungsansatz gekoppelt mit einer kalorischen Restriktion, welcher sich direkt mit dem Einfluss von Ghrelin auf relevante Neuronen befasst hat das Potential, neue durch eine verstärkte Angst-Extinktion beschriebene Behandlungswege gegen Angsterkrankungen zu erforschen.

Angst- und traumaassoziierte Erkrankungen sind mittlerweile die am häufigsten diagnostizierten psychiatrischen Erkrankungen in der westlichen Welt. Neben hohem persönlichen Leidensdruck und Minderung der Lebensqualität der Betroffenen verursachen diese Erkrankungen auch eine immense sozioökonomische Last. Expositions-basierte Verhaltenstherapien, welche die überschießende Angst, die diese Erkrankungen charakterisiert, eindämmen soll, stellen eine bevorzugte Behandlungsmethode dar. Allerdings erfährt nur ein Teil der Patienten eine langanhaltende Linderung der Symptome, viele sprechen nicht oder nur partiell auf die Therapie an oder werden nach einiger Zeit rückfällig. In diesen Patienten ist die Furchtextinktion gestört, also jener der Mechanismus, der einer solchen Psychotherapie zentral zugrunde liegt. Daher ist die Entwicklung von pharmakologischen oder nicht-pharmakologischen 'Add-on'-Strategien zur Verbesserung der Effizienz dieser Therapie von wesentlicher Bedeutung. Aktuelle präklinische und klinische Studien deuten darauf hin, dass eine Verstärkung der Dopamin-Neurotransmission in bestimmten Hirngebieten die Extinktion erlernter Furcht verbessert. Es gibt auch Hinweise, dass die endogene Dopaminfreisetzung im Gehirn unter anderem auch durch das Hungerhormon Ghrelin, ein 28 Aminosäure-Peptid, welches überwiegend während Fastenperioden freigesetzt wird, gefördert werden kann. Im Zuge dieses Forschungsprojekts wurde daher untersucht, ob eine Aktivierung des Ghrelinsystems das Potenzial hat über das Dopaminsystem eine gestörte Furchtextinktion zu verbessern und ob Störungen im Ghrelinsystem einer beeinträchtigten Furchtextinktion zugrunde liegen können. Interessanterweise induziert z.B. eine Ernährungs-induzierte Fettsucht eine Ghrelinresistenz und starke Ängstlichkeit. Zusammen mit unseren belgischen Kooperationspartnern konnten wir nachweisen, dass Mäuse ohne funktionale Ghrelinrezeptoren (Wachstumshormon-segregierende Rezeptoren, GHSR) keine gestörte Furchtextinktion zeigten, was darauf hindeutet, dass das endogene Ghrelinsystem nicht ursächlich an dem Prozess beteiligt ist. Zudem konnten in einem Mausmodell für gestörte Extinktion zwar einige Abweichungen aber keine massive funktionale Beeinträchtigung des Ghrelinsystems festgestellt werden. Umgekehrt führte jedoch Intervallfasten, das die Ghrelinfreisetzung steigert, zur Bildung eines langanhaltenden Extinktionsgedächtnisses in diesem Mausmodell. Dabei zeigte sich eine höhere neuronale Aktivierung im infralimbischen Cortex, einer extinktionsrelevanten Gehirnregion in welcher Dopamin freigesetzt wird. Ob dieser Verhaltenseffekt allerdings tatsächlich auf die Aktivierung der Ghrelin-Dopamin-Achse zurückzuführen ist, muss erst noch bewiesen werden. Als ersten Schritt konnten wir zeigen dass eine gezielte pharmakologische Stimulation des Dopaminsystems im infralimbischen Cortex für eine erfolgreiche Furchtextinktion ausreichend ist. Versuche die Wirkung des Intervallfastens mit dem Ghrelinrezeptor-Agonist MK0677 zu simulieren waren in einer bisher untersuchten Dosis allerdings nicht erfolgreich. Die Unterstützung einer psychotherapeutischen Behandlung mit einem Fastenregime und/oder Dopamin-steigernden Arzneistoffen wäre jedenfalls eine einfach zu implementierende Maßnahme, die das Potenzial hat den Erfolg und Langzeiteffekt einer Therapie von refraktären Angsterkrankungen wesentlich zu verbessern.