Alpha6 GABAA Rezeptoren in Neuropsychiatrischen Erkrankungen

GABAA Rezeptoren (gamma-amino Buttersäure Typ A Rezeptoren) sind das Ziel vieler klinisch wichtiger Medikamente wie Benzodiazepine oder Barbiturate die als Schlafmittel, Angstlöser oder Narkosemittel im Gebrauch sind.Sie sind die hauptsächlichen inhibitorischen Neurotransmitter Rezeptoren des Gehirns. Diese GABA gesteuerte Chlorid Kanäle setzen sich aus fünf Untereinheiten zusammen, die verschiedenen Klassen zugehören. Daher gibt es diverse GABAA Rezeptor Subtypen mit verschiedener Verteilung und Funktion. Medikamente beeinflussen über verschiedene allosterische Bindestellen den GABA induzierten Chlorid Strom. Im Zuge des FWF Projektes P19653-B11 haben wir eine neuartige Bindestelle zwischen zwei Untereinheiten der GABAA Rezeptoren gefunden. Zusätzlich haben wir den ersten funktionell selektiven Modulator für alpha6- hältige Rezeptoren, die fast nur im Zerebellum vorkommen, publiziert. Diese Substanz weckte das Interesse unserer Partnerin, Prof. Lih-Chu Chiou der National Taiwan University. Sie untersucht neuropsychiatrische Erkrankungen mit Störungen der sensomotorischen Hemmung wie Schizophrenie, Tourette Syndrom, Aufmerksamkeits Defizit- Hyperaktivitäts- Störung und Obsessiv- Kompulsive Störung. Sie fand überzeugende Hinweise für eine wichtige Rolle der zerebellären alpha6- GABAA Rezeptoren in Tiermodellen der oben genannten Erkrankungen mit gestörter sensomotorischer Hemmung. Ihre Arbeit entspringt einem Fallbericht einer Patientin deren motorische Tics auf Gabe eines Pflanzenextraktes einer Losbaum Variante gut ansprachen. Prof. Chiou konnte zeigen, dass der isolierte Inhaltsstoff KLP-1 an zerebellären alpha6 GABAA Rezeptoren angreift, und die sensomotorische Hemmung in den Tiermodellen positiv beeinflusst. In der Pilotphase unseres gemeinsamen Forschungsvorhabens konnte sie bereits zeigen, dass unser selektiver Ligand compound 6 ebenfalls in einem der Tiermodelle die erwünschte Wirkung zeigt. Daher werden wir gemeinsam und unter Einsatz unseres kombinierten Repertoires experimenteller Techniken die Rezeptoren und Bindestellen, über die compound 6 und KLP-1 die gestörte sensomotorische Hemmung positiv beeinflussen, untersuchen. Am Zentrum für Hirnforschung der Medizinuni Wien werden wir die Rezeptoren und die Bindestellen in vitro, in rekombinanten Systemen beforschen. Das Partner Labor in Taiwan wird die Effekte von KLP-1 und compound 6 in gesunden Tieren und in mehreren Modellen der gestörten sensomotorischen Hemmung vergleichen. Gemeinsam und im Team mit unseren jeweiligen Kooperationspartnern werden wir verbesserte Wirkstoffe für diese potenzielle therapeutische Anwendung entwickeln.

Fortschritte in der Entwicklung von Substanzen, die im Kleinhirn an sogenannten alpha6- hältigen GABA-A Rezeptoren wirken: Eines von vielen Forschungsprojekten mit dem Ziel, Medikamente die im Gehirn wirken sollen, zu verbessern ist 2020 in der Zielgeraden. Unser komplexes Gehirn so gut zu verstehen dass Fehlfunktionen therapiert werden können ist eine Herausforderung an der sich weltweit viele Forschungslabors beteiligen. Während nicht- medikamentöse Therapieformen langsam aufholen ist es immer noch so, dass oftmals ein Medikament zumindest Teil der Therapie sein muss. In diesem Projekt stehen Störungen der "sensomotorischen Hemmung" im Zentrum der Aufmerksamkeit. Es handelt sich um unbewusste Prozesse die uns helfen, nicht auf jeden Sinnesreiz gleich stark zu reagieren indem sich das Gehirn an Reize anpassen kann - einfach gesagt, ein Reiz kann leichter ausgeblendet werden wenn gerade ein ähnlicher Reiz vernommen wurde. Diese Fähigkeit zur unbewussten Anpassung ist in vielen neuropsychiatrischen Störungsbildern vermindert, also quasi ein Symptom welches im mehreren Erkrankungen (z.B. Tourette Syndrom und Schizophrenie) auftreten kann. Unsere Projektpartner in Taiwan haben entdeckt, dass das Kleinhirn in diesem Prozess eine Rolle spielen dürfte. Auf der Ebene der Zellen und Moleküle aus denen das Kleinhirn aufgebaut ist haben wir uns auf eine Familie von Rezeptor- Molekülen konzentriert die hemmende Signale übertragen, nämlich GABA-A Rezeptoren. Diese wiederum werden in viele Subtypen unterteilt, wobei es Subtypen gibt die besonders charakteristisch für das Kleinhirn sind und sogenannte alpha-6 Untereinheiten eingebaut haben. Im Projektverlauf ist es uns gelungen "alpha-6 selektive" Moleküle zu finden und zu verbessern, die von unseren Kollegen an der TU Wien und einem U.S. amerikanischen Labor synthetisiert wurden und von uns in sogenannten "in vitro" Tests sehr detailliert untersucht wurden. Wir sind sozusagen ein Rädchen im Prozess den ein neues Molekül durchlaufen muss ehe es als Medikament eingesetzt werden kann. Bis zu den ersten Tests in Menschen sind noch viele Schritte nötig - unsere Projektpartner, das Chiou Labor in Taiwan und das Savic Labor in Belgrad/ Serbien, konnten zeigen dass manche der von uns entwickelten Moleküle sich auf die beschriebene Schwäche in der sensomotorischen Hemmung positiv auswirken - und weitere günstige Wirkungen auf Modelle von Migräne und neuropathische Schmerzen des Trigeminusnervs wurden ebenfalls beobachtet. Somit ist gezeigt dass sensomotorische Hemmung über gezielte Beeinflussung von Signalen im Kleinhirn verbessert werden kann - ein Befund der hoffentlich auch im Menschen gilt. Darüber hinaus wirken unsere Substanzen auch ausserhalb vom Kleinhirn im Einflussbereich des Trigeminus- Nervs, was sie zu Hoffnungsträgern für die Behandlung von Migräne und Trigeminus- Neuropathie macht. Weitere Grundlagenforschung wird noch benötigt, denn auf dem Weg zum Medikament ist erst ein kleiner Teil der Forschungsstrecke bewältigt. Immerhin handelt sich um einen völlig neuen Ansatz für Erkrankungen die als schwer therapierbar gelten. https://scilog.fwf.ac.at/videos/was-das-gehirn-heilt