Darmkrebsstudie zu Niedrigdosis - Aspirin + Metformin (ASAMET)

Epidemiologische Studien und klinische Studien zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben gezeigt, das niedrig dosiertes Aspirin das Auftreten von kolorektalen Krebserkrankungen verhindern, die mit der Erkrankung einhergehende Sterblichkeitsrate senken, sowie das Auftreten von Fernmetastasen hemmen kann. Meta-Analysen der Daten von Diabetes-PatientInnen weisen darauf hin, dass Metformin ebenso Auftreten und Sterblichkeitsrate von kolorektalen Krebserkrankungen reduzieren kann. Neue Studien konnten zeigen, dass Aspirin als Inhibitor des mTOR und Aktivator des AMPK fungiert, beide spezifische Regulatoren des interzelllären Energiehaushalts und Zellstoffwechsels. In Kombination weisen Aspirin und der AMPK- Aktivator Metformin einen signifikant erhöhten Effekt auf die Aktivierung des AMPK und die Blockade von mTOR sowie die Autophagie von Krebszelllinien des Kolonkarzinoms auf. In einer randomisierten, placebo-kontrollierten 2x2 Biomarker-Studie soll die Wirksamkeit von Aspirin und Metformin alleine und in Kombination anhand eines Sets von Biomarkern für die kolorektale Krebsgenese getestet werden. Im Anschluss an die Operation und eine adjuvante Chemotherapie (falls therapeutisch indiziert) werden 160 PatientInnen mit kolorektalem Karzinom der Stufe I-III für ein Jahr in eine 4-armige Studie (entweder 100mg Aspirin/Tag, oder 850mg Metformin 2x täglich, oder deren Kombination oder Placebo) randomisiert. Primärer Endpunkt ist die Veränderung der immunhistochemischen Expression von NF-kB (nuclear factor `kappa-light-chain-enhancer` of activated B-cells) in der Schleimhaut des proximalen und distalen Kolons. Die Messungen erfolgen durch wiederholte Biopsien in zwei Kolonoskopien im Abstand von einem Jahr. Darüber hinaus sind zusätzliche Biomarker-Analysen geplant. Die Veränderung dieser Marker durch die untersuchten Präventivmaßnahmen könnte wesentliche Hinweise für eine Phase III-Studie zur Reduktion von Krebserkrankungen beisteuern. Die Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) trägt mit einem Zentrum zur Einbringung von 40 PatientInnen (Principal Investigator: Univ. Prof. Dr. Gnant, MUW) zu dieser Studie bei. Die dafür nötigen Agenden wie Projektmanagement, Monitoring, und Regulatory Affairs werden durch die ABCSG gemäß der gesetzliichen Bestimmungen und den hervorragenden Qualitätsstandards der ABCSG durchgeführt. Diese Tätigkeiten umfassen u.a. die Einreichung und Registrierung bei Behörden und Ethikkommissionen, die Erstellung aller notwendigen Dokumente, Durchführung von SAE Meldungen, Monitoring und Source Data Verifizierung, Logistik und Medikationsbereitstellung sowie die Überwachung des Projektfortschritts. Zur Durchführung der Gesamtstudie stellt die ABCSG das Klinische Datenmanagement-System MACRO, Interface TRIALDATAPORT inklusive der für diese Studie generierten klinischen Datenbank, welche im engeren Sinne den elektronischen Case Report Form (eCRF), zur web-basierten Datenerfassung enthält, zur Verfügung. In weiterer Folge wird die ABCSG eine systemspezifische Help Desk-Funktion übernehmen.. Zusätzlich ist ein Statistiker der ABCSG eng in die Erstellung der klinischen Datenbank involviert. Dies dient zur Gewährleistung der Vollständigkeit und Korrektheit der einzelnen Datenabfragen im eCRF hinsichtlich der auswertungsrelevanten Endpunkte. MACRO, Interface TRIALDATAPORT ist ein elektronisches Datenerfassungssystem welches seitens der Firma InferMed zur Durchführung von mono- und multizentrischen klinischen Studien konzipiert wurde. Die intuitiven und interaktiven Tools zur eCRF Programmierung, sowie zur elektronischen Datenerfassung vereinfachen die Entwicklungsphase einer Studie und verkürzen die Zeit bis zum Datenbankschluss. Die Software ist so konzipiert, dass sie anwenderfreundlich und einfach handzuhaben ist sowie von allen Mitgliedern eines Studienteams benützt werden kann. Die internetbasierte Benutzeroberfläche erleichtert die Navigation zwischen den einzelnen Seiten des eCRFs, und auch zwischen einzelnen Visiten und Patienten. Weiters bietet das System ein visuelles Feedback und Indikatoren hinsichtlich Angaben zum Datenstatus. Zusätzlich ist eine direkte Hilfestellung für den Benutzer integriert z.B. sofortige Überprüfung und Rück- meldung zu eingegebenen Werten. Generell erleichtert die Software sowohl die Datenerfassung als auch das Monitoring der Daten. Die Software MACRO, Interface TRIALDATPORT erfüllt die Anforderungen aller derzeit relevanten internationalen gesetzlichen Anforderungen wie ICH-GCP und FDA 21 CFR Part 11. Die Mitarbeit eines ABCSG-Statistikers ist, über die bereits erwähnten Aufgaben hinaus, besonders in der Phase der Datenanalyse und zur Validierung des primären Endpunkts vorgesehen.

Diese randomisierte, Placebo kontrollierte Studie basiert auf Ergebnissen vorangegangener Studien, welche gezeigt haben, dass niedrig dosiertes Aspirin u.a. das Auftreten von kolorektalen Krebserkrankungen verhindern und die mit der Erkrankung einhergehende Sterblichkeitsrate senken kann. Ferner weisen Meta-Analysen der Daten von Diabetes-PatientInnen darauf hin, dass Metformin das Auftreten und die Sterblichkeitsrate von kolorektalen Krebserkrankungen reduzieren kann. Unter der Federführung der Ente Ospedaliero Ospedali Galliera (EOG) soll in der ASAMET-Studie die Wirksamkeit von Aspirin und Metformin - alleine und in Kombination -anhand eines Sets von Biomarkern in Bezug auf die kolorektale Krebsgenese getestet werden. Im Anschluss an die Operation ist laut ursprünglichem Protokoll geplant, 160 PatientInnen mit kolorektalem Karzinom der Stadien I-III für ein Jahr in diese 4-armige Studie (100 mg Aspirin/ Tag und 850 mg Metformin 2x täglich oder je einen Wirkstoff in Kombination mit Placebo oder nur Placebo) einzuschließen. Primärer Endpunkt ist die Veränderung der Expression von NF-B in nicht von Krebs betroffener Schleimhaut des proximalen und distalen Kolons. Neben einem Studienzentrum beim Sponsor in Italien wurden ein Zentrum in Ljubljana, Slowenien sowie drei in Österreich (Wels, Wien, Innsbruck) für die Patienteneinbringung geöffnet. Aufgrund des eingeschränkten Patientenkollektivs konnte das Rekrutierungsziel in der vordefinierten Zeit nicht erreicht werden. Aus diesem Grund ist ein Protokoll-Amendment in Vorbereitung (i.e. Änderung des Studiendesigns von Doppelblind auf Open-Label). Die akkumulierten Daten aus beiden Studienphasen (Doppelblind und Open-Label) werden zusammengefasst und gemeinschaftlich ausgewertet.