Zelltyp-spezifische Interaktionen in Granulomen

Granulomatöse Entzündungen können in verschiedenen Organen und Körperteilen auftreten und sind durch kompakte Aggregate von Immunzellinfiltraten gekennzeichnet. Typischerweise sind Granulome von gewebsständigen Strukturzellen wie Fibroblasten umgeben welche konzentrisches Narbengewebe um das Granulom ablagern. Diese fortschreitende Gewebefibrose und Narbenbildung kann zu einer Störung der Organfunktion führen und stellt somit eine große Belastung für Betroffene sowie das Gesundheitssystem dar. Die Sarkoidose gehört zu den Erkrankungen, die durch eine chronische granulomatöse Entzündung in verschiedenen Geweben und Körperteilen gekennzeichnet sind, wobei das Fortschreiten der Krankheit zu einer Lungenfibrose mit einem erheblichen Anstieg der Morbidität und Mortalität der betroffenen Personen einhergeht. Ein besseres Verständnis der grundlegenden Mechanismen der granulomatösen Entzündung ist daher von unmittelbarer klinischer Bedeutung. Trotz des großen Einflusses von Immunzellen auf die Pathogenese granulomatöser Erkrankungen wird die schädliche Rolle von Strukturzellen in den von Granulomen betroffenen Geweben zunehmend anerkannt. Aufgrund des Mangels an (i) zuverlässigen Granulom-Modellen und (ii) Wissen über das Zellinteraktionsnetzwerk in Granulomen ist die Rolle von Strukturzellen bei der Aktivierung und Aggregation von Immunzellen jedoch noch nicht ausreichend geklärt. In diesem Projekt wird ein kombinierter zellbiologischer und immunologischer Ansatz verfolgt, um ein quantitatives Verständnis der molekularen und zellulären Grundlagen der Granulombildung und -erhaltung zu erlangen. Wir werden uns auf die Analyse der prototypischen zelltypspezifischen Interaktionen zwischen Immunzellen und Strukturzellen konzentrieren, um die stärksten krankheitsfördernden Zellkreisläufe zu identifizieren, indem wir unvoreingenommene systemweite Transkriptomanalysen an verfügbaren Biopsien von Sarkoidose-Patienten durchführen. Anschließend werden wir die Auswirkungen von Liganden-Rezeptor-Interaktionen auf die Bildung und Aufrechterhaltung von Granulomen in vitro testen, um die wichtigsten Mediatoren der Interaktionen zwischen Immunzellen und Strukturzellen in Granulomen zu identifizieren. Technisch werden diese Fragen in einem multidisziplinären Ansatz bearbeitet, der unvoreingenommene systemweite Einzelzell-Transkriptomanalysen in Kombination mit Bioengineering von menschlichem Gewebe und hochauflösender Mikroskopie umfasst. Die Ergebnisse dieses Projekts werden ein integriertes Bild davon vermitteln, welche Zell-Zell- Interaktionen die granulomatöse Entzündung vorantreiben, und werden sich nicht nur auf den Bereich der Sarkoidoseforschung auswirken, sondern auch auf andere granulomatöse Erkrankungen und Krebs.