bacPROTAC2: gezielter Abbau von endogenen Proteinen

Bakterien spielen eine wichtige Rolle in verschiedensten Umweltprozessen und im menschlichen Körper. Allerdings gibt es auch pathogene Bakterien, die leichte, aber auch sehr schwere Krankheiten auslösen können. Um diese Krankheitserreger zu bekämpfen, werden Antibiotika eingesetzt. Leider entwickeln pathogene Bakterien vermehrt Resistenzen gegen vorhandene Antibiotika. Dadurch verlieren diese Antibiotika ihre Wirksamkeit, sodass gefährliche Krankheiten nicht mehr behandelt werden können. Seit vielen Jahren stagniert die Antibiotikaforschung, und es werden kaum neue Antibiotika erforscht. Die Antibiotika, die zugelassen werden, sind oft nur Variationen von bereits existierenden Antibiotika und funktionieren daher schnell nicht mehr gegen multiresistente Bakterien. Daher brauchen wir neue Antibiotika mit neuartigen Wirkungsmechanismen, der sich von den bereits verwendeten unterscheiden. Dieses Projekt sucht daher einen Weg, um eine neuartige Antibiotikaklasse zu entwickeln. Im Vorgängerprojekt wurde der erste Schritt eines potenziellen neuen Wirkmechanismus vorgestellt, der bacPROTAC genannt wird. Anstatt ein bakterielles Protein zu inhibieren, also in seiner Aktivität zu stören, wird mittels eines spezifischen Moleküls das zu zerstörende Protein an die zelleigene Qualitätskontrolle übergeben. Hier zerlegt ein zellulärer Schredder die Proteine, die nicht mehr gebraucht werden in ihre Einzelteile und recycelt sie. Im Falle des bacPROTAC-Antibiotikamoleküls wird ein essenzielles Protein an den Schredder geliefert. Essenzielle Proteine sind lebensnotwendig für Bakterienzellen: wird ein essenzielles Protein in seiner Funktion gestört, oder gar, wie im Fall von bacPROTACs, zerstört, stirbt auch die Bakterienzelle. Im Projekt bacPROTAC2 will ich das bacPROTAC Konzept weiter entwickeln. Essenzielle Proteine sollen nicht direkt an die Schreddermaschine gebracht werden, sondern zu einem Enzym, das McsB genannt wird. McsB markiert normalerweise nicht funktionierende Proteine für die Zerstörung. Hier soll McsB zweckentfremdet werden und anstatt nicht funktionierender Proteine essenzielle Proteine für die Zerstörung markieren und so die Bakterienzelle töten. In diesem Projekt soll 1) evaluiert werden, ob das Markierungsenzym McsB, das mittels Anhängens einer molekularen Kennzeichnung Proteine für die Zerstörung markiert, zweckentfremdet werden kann für bacPROTACs und 2) soll dieses Projekt essenzielle Proteine finden, die sich für die bacPROTAC-Entwicklung eignen. Beide Projektteile werden wichtige Hinweise geben, wie in Zukunft neuartige Antibiotika gegen multiresistente Stämme entwickelt werden können.