Strukturelle Grundlage der CaV3.3 Kalziumkanal Aktivierung

Spannungsabhängige Kalziumkanäle (CaV) steuern zahlreiche wichtige Funktionen erregbarer Zellen, wie die Muskelkontraktion, Hormon- und Neurotransmitterausschüttung sowie aktivitätsabhängige Genregulation. Die Familie der spannungsgesteuerten Kalziumkanäle besteht aus zehn Genen und kann in zwei Gruppen unterteilt werden: hochspannungsaktiviert (HVA) und niederspannungsaktiviert (LVA). Die LVA-Kanäle, insbesondere CaV3.1, CaV3.2 und CaV3.3, werden auch als T-Typ-Kanäle bezeichnet und haben einen erheblichen Einfluss auf die neuronale Aktivität. T-Typ-Kanäle sind vielversprechende Angriffspunkte für Wirkstoffe zur Behandlung von Epilepsie und Schmerzen. Derzeit verfügbare T-Typ-Kanalblocker weisen jedoch keine Subtypspezifität auf, was bedeutet, dass sie mehrere Subtypen der Kanäle beeinflussen und so die Effektivität des Medikaments einschränken. Der T-Typ-Kanal CaV3.3 wurde als letzter aller Kalziumkanäle identifiziert und seine Bedeutung wurde lange Zeit in der Fachwelt unterschätzt. Neuere Entdeckungen haben jedoch seine Rolle als krankheitsverursachender Kanal und potenzielles Ziel für die Arzneimittelentwicklung hervorgehoben. Kürzlich identifizierte die Projektleiterin und ihre Kollegen erstmals das Gen für CaV3.3 (CACNA1I) als ein Krankheitsgen für neurologische Entwicklungsstörungen und Epilepsie. Aufbauend auf dieser Entdeckung zielt das vorliegende Forschungsprojekt darauf ab, das Verständnis der Funktion von T-Typ-Kanälen im Allgemeinen zu verbessern und jene molekularen Mechanismen zu entschlüsseln, die den isoformspezifischen Aktivierungsvorgang von CaV3.3 zugrunde liegen. Dazu verwendet El Ghaleb modernste elektrophysiologische und molekularbiologische Methoden, sowie modernste Computermodelle der vollständigen CaV3.3-Struktur. Das Forschungsprojekt hat zwei Hauptziele. Das erste Ziel besteht darin, funktionelle Bestandteile von CaV3.3, die sogenannten Spannungssensoren (VSDs), zu untersuchen und zu verstehen, wie sie jeweils zur Aktivität des Kanals beitragen. Die Hypothese besagt, dass jeder VSD einzigartige Eigenschaften besitzt und somit eine spezifische Rolle in der Funktion des Kanals spielt. Das zweite Ziel konzentriert sich auf die neu entdeckte Rolle von Kalzium in der Modulation der Aktivität von CaV3.3, insbesondere im Zusammenhang mit krankheitsverursachenden Mutationen. Indem die spezifische Aktivierung von CaV3.3 entschlüsselt und seine kalziumabhängige Modulation untersucht werden, wirft dieses Projekt Licht auf jene Mechanismen, die neurologischen Erkrankungen wie Epilepsie zugrunde liegen. Ärzte und Genetiker haben bereits großes Interesse an dem Projekt gezeigt, da sie regelmäßig neue potenziell krankheitsverursachende Mutationen im CACNA1I-Gen bei ihren Patienten entdecken. Das umfassende Verständnis pathogener Mechanismen, das durch diese Studie gewonnen wird, soll bei der funktionellen Charakterisierung solcher Mutationen helfen und deren Krankheits-verursachendes Potential präzise zu prognostizieren. Letztendlich erhofft Dr. El Ghaleb, mit diesen Forschungsarbeiten den Weg für die Entwicklung zielgerichteter und wirksamer Behandlungen zu ebnen, um das Leben der von diesen Erkrankungen betroffenen Menschen zu verbessern.