Komplexe Versuchspläne mit gemeinsamen Kontrollgruppen

Die effiziente Durchführung konfirmatorischer klinischer Studien ist entscheidend für den Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit neuer Behandlungen. Innovative Studiendesigns, die mehrere experimentelle Behandlungen simultan gegen eine Kontrollgruppe evaluieren, können die Arzneimittelentwicklung erheblich beschleunigen. Hierbei stellen Plattformstudien eine nützliche Methodik dar, wenn nicht alle Behandlungen zu Studienbeginn verfügbar sind, und ermöglichen die spätere Integration neuer Studienarme. Weiterhin müssen mögliche Änderungen der Kontrollbehandlung im Studienverlauf berücksichtigt werden, was komplexe Studiendesigns zu einer besonderen statistischen Herausforderung macht. In diesem Projekt adressieren wir zwei zentrale statistische Fragen im Kontext konfirmatorischer Studiendesigns: Erstens wird, wenn neu zugelassene Behandlungen verfügbar werden und es ethisch nicht mehr vertretbar ist, Patienten mit der ursprünglichen Vergleichsbehandlung zu behandeln, die Kontrollbehandlung geändert. Dies ist besonders relevant für multiregionale Studien oder Studien über lange Zeiträume. Wir entwickeln und evaluieren durch Theorie und Simulation neue Testverfahren, die valide statistische Hypothesentests für diese Szenarien bieten. Zudem planen wir die Methoden auf adaptive Designs zu erweitern, die beispielsweise eine Anpassung der Stichprobengröße erlauben und untersuchen die Auswirkungen unterschiedlicher Entscheidungsregeln für den Kontrollbehandlungswechsel. Zweitens liegt der Fokus auf adaptiven gruppensequentiellen Plattformstudien, die Modifikationen des Designs auf Basis von Zwischendaten ermöglichen, wie die vorzeitige Beendigung von Studienarmen aufgrund aussagekräftiger Interimsdaten. Standardmethoden für gruppensequentielle Designs versagen hier, da sie die Kontrolle des Fehlers 1. Art und eine valide Schätzung des Behandlungseffekts nicht garantieren können. Daher entwickeln wir in diesem Projekt maßgeschneiderte statistische Test- und Schätzmethoden, die eine sichere Kontrolle der Fehlerrate gewährleisten und sowohl für Designs mit gleichzeitigen Kontrollen als auch für solche mit nicht gleichzeitigen Kontrollen geeignet sind. Die Bewältigung der statistischen Herausforderungen komplexer Studiendesigns ist vor allem im regulatorischen Kontext von großer Bedeutung. Obwohl die Regulierungsbehörden bereits an entsprechenden Leitlinien arbeiten, besteht noch kein Konsens über wichtige Aspekte der Analysemethoden innovativer, adaptiver Studiendesigns. Dieses Projekt zielt darauf ab, die angesprochenen, offenen Fragen zu klären und damit die Durchführung und Analyse konfirmatorischer adaptiver Plattformstudien zu unterstützen.

Effiziente Erzeugung robuster Evidenz zur Sicherheit und Wirksamkeit neuartiger Therapien ist von größter Bedeutung in konfirmatorischen klinischen Studien. Plattformstudien können die Arzneimittelentwicklung beschleunigen, indem sie die Wirksamkeit mehrerer experimenteller Therapien gegen eine gemeinsame Kontrolle bewerten. Diese Studien können auch die spätere Integration neuer Behandlungsarme ermöglichen, was besonders nützlich ist, wenn nicht alle Behandlungen zu Beginn der Studie verfügbar sind. Darüber hinaus kann sich auch die Kontrollbehandlung während der Studie ändern. Plattformstudiendesigns stellen statistische Inferenzherausforderungen dar, da sich die Anzahl der Behandlungsarme und die Kontrollbehandlung möglicherweise ändern, was sowohl in der Design- als auch in der Analysephase berücksichtigt werden muss. Während dieses Projekts haben wir an der Entwicklung neuer Methoden und Software für die Analyse von Plattformstudien mit nicht-gleichzeitigen Kontrollen gearbeitet. In Plattformstudien treten Behandlungsgruppen in die Studie ein, sobald sie verfügbar sind, was bedeutet, dass nicht alle Behandlungen gleichzeitig untersucht werden und Patienten daher zu unterschiedlichen Zeitpunkten den zu diesem Zeitpunkt verfügbaren Armen randomisiert werden. Für später hinzugefügte Behandlungen arbeiten wir an Methoden, die frühere Daten von randomisierten Patienten in der Kontrollgruppe (sogenannte nicht-gleichzeitige Kontrolldaten) einbeziehen, aber die Analysen so anpassen, dass Verzerrungen vermieden werden. In den letzten Jahren haben Forscher neue Wege entwickelt, um Daten zu analysieren, die Veränderungen im Zeitverlauf berücksichtigen und gleichzeitig nicht-gleichzeitige Kontrolldaten verwenden. Eine Methode besteht darin, die Zeit als Faktor in die Analyse einzubeziehen, um den Effekt der Zeit in der Studie zu modellieren. In unserem Projekt haben wir diese Methoden auch für verschiedene Situationen verbessert und angepasst, indem wir fortschrittlichere Techniken wie gemischte Modelle und polynomiale Splines eingeführt haben. Eine zentrale Herausforderung bei bestehenden Methoden ist die Annahme, dass sich Veränderungen im Zeitverlauf auf alle Gruppen gleichermaßen auswirken. Dies ist jedoch nicht immer der Fall, insbesondere in Fällen, in denen verschiedene Varianten einer Krankheit unterschiedlich auf die Behandlung ansprechen. Daher untersuchen wir, ob wir diese Annahme lockern können, indem wir ein gemischtes Modell verwenden, das die Wechselwirkung zwischen Behandlung und Zeit berücksichtigt.