Die immunregulierende Rolle der Brustkrebs-Sialylierung

Krebs ist nach wie vor eine der größten Herausforderungen der modernen Medizin und die zweithäufigste Todesursache weltweit. In den letzten Jahren wurden jedoch neue und sehr vielversprechende Behandlungen entwickelt, die sich das eigene Immunsystem der Patienten bei der Krebsbekämpfung zunutze machen - die sogenannte Immuntherapie. Doch trotz der großen Fortschritte in der Krebsbehandlung schlägt die Immuntherapie bei der Mehrheit der Brustkrebspatientinnen nicht an. Um verbesserte Immuntherapien zu entwickeln, die bei einer größeren Zahl von Brustkrebspatientinnen wirken könnten, müssen wir besser verstehen, wie Brustkrebs das Immunsystem der Patientinnen in Schach hält. Zu diesem Zweck wird sich dieses Projekt auf einen Aspekt des Brustkrebses konzentrieren, der noch wenig erforscht ist und der einen großen Einfluss auf die Kontrolle des Immunsystems hat, nämlich die Glykosylierung. Gesunde Zellen unseres Körpers betreiben Glykosylierung, also die Herstellung komplexer Zuckermoleküle oder Glykane, um diese Glykane auf ihrer Zelloberfläche zu präsentieren. Glykane sind wichtig für die Art und Weise, wie die Zellen unseres Körpers miteinander interagieren, und auch wichtig für unser Immunsystem, um unsere eigenen Zellen von Krankheitserregern zu unterscheiden. Krebszellen machen sich dieses System zunutze, indem sie veränderte Glykane auf ihrer Oberfläche produzieren, die sie vor dem Immunsystem schützen. Dies hat zur Folge, dass das Immunsystem Krebszellen nicht als zu bekämpfende Ziele erkennt. In diesem dreijährigen Projekt, das vom FWF unterstützt wird, möchte ich unser Verständnis darüber verbessern, wie Brustkrebszellen ihre Glykane verändern. Mithilfe einer neu entwickelten Technik werden die Veränderungen der Glykosylierung in Brustkrebszellen mit noch nie dagewesener Detailgenauigkeit analysiert. Darüber hinaus werde ich untersuchen, wie die veränderte Glykosylierung das Immunsystem beeinflusst und ob wir diesen Prozess durch Medikamente umkehren können. Das Endziel dieses Projekts ist es, die Schlüsselprozesse der Glykosylierung bei Brustkrebs zu definieren, die für die nächste Generation von Immuntherapien für Brustkrebspatientinnen genutzt werden könnten.

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen weltweit. In den letzten Jahren haben neue Formen der Krebstherapie, sogenannte Immuncheckpoint-Inhibitoren, große Erfolge bei der Behandlung von Tumoren wie Melanomen und Lungenkrebs erzielt, indem sie das körpereigene Immunsystem aktivieren. Leider sind diese Therapien bei den meisten Brustkrebspatientinnen bisher kaum wirksam. In unserem Projekt wollten wir verstehen, warum das Immunsystem Brusttumoren nicht wirksam bekämpfen kann, und neue Ansätze finden, um die Immuntherapie bei dieser Erkrankung zu verbessern. Mit modernsten molekularen Analysen erstellten wir die bisher umfassendste Karte der zuckerhaltigen Proteine, also des sogenannten Glycoproteoms, in Brustkrebszellen. Dabei zeigte sich, dass bestimmte Zuckerstrukturen, insbesondere Sialinsäuren, eine entscheidende Rolle dabei spielen, wie Tumoren sich vor dem Immunsystem verbergen. Wir konnten zeigen, dass die Blockierung der Anlagerung von Sialinsäuren an Tumorzellen, entweder genetisch oder durch Wirkstoffe, die Immunantwort deutlich stärkt. Dadurch verändert sich die Tumorumgebung von einem immunsuppressiven in ein immunaktives Milieu: unterdrückende Immunzellen nehmen ab, während die Zahl der krebsbekämpfenden CD8 positiven T Zellen zunimmt. Auf molekularer Ebene regulieren Sialinsäuren wichtige Immunmechanismen auf Tumorzellen, darunter MHC Klasse I und PD L1, die entscheidend für die Erkennung und Zerstörung von Krebszellen durch das Immunsystem sind. In Tierversuchen konnten wir zeigen, dass Tumoren, die zuvor resistent waren, nach der Hemmung der Sialylierung wieder empfindlich gegenüber der Immunabwehr wurden und deutlich besser auf Anti PD 1 Immuntherapien ansprachen. Außerdem stellten wir fest, dass mehr als die Hälfte der untersuchten menschlichen Brusttumoren eine erhöhte Sialylierung aufweisen, die mit einer geringen Durchdringung durch Immunzellen verbunden ist. Zusammenfassend zeigen unsere Ergebnisse, dass Sialylierung ein zentraler Mechanismus der Immunflucht bei Brustkrebs ist. Durch die gezielte Beeinflussung dieser Zuckerstrukturen kann es gelingen, bislang immunologisch träge Tumoren für das Immunsystem erkennbar zu machen und sie für bestehende Immuntherapien empfänglich zu machen. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Wege, um die Behandlungsmöglichkeiten und Überlebenschancen von Brustkrebspatientinnen zu verbessern.