Regulation of ESCRT mediated cell surface remodeling

Adaption ist ein zentrales Konzept der Biologie. Zellen nehmen ihre natürliche Umgebung mit Hilfe einer Vielzahl unterschiedlicher Rezeptoren an ihrer Oberfläche wahr. Der spezifische Abbau dieser Oberflächen-Rezeptoren bestimmt daher die Fähigkeit von Zellen, sich ihrer Umgebung anzupassen. Ein wichtiger Schritt dieses Abbau- Vorgangs findet an Membran-Vesikel in der Zelle, (Endosomen) statt. Hier werden Rezeptoren, die abgebaut werden müssen, von den ESCRT-Protein Komplexen (endosomal complexes required for transport) erkannt und zum eigentlichen Ort ihres des Abbaus (Lysosom) transportiert. Dieser essenzielle, ESCRT abhängige Abbau ist notwendig, um das Repertoire von Rezeptoren an der Zell-Oberfläche zu regulieren. Daher sind die ESCRT- Komplexe von enormer Bedeutung für verschiedene entwicklungsbiologische Prozesse. Zudem verursacht die Fehlfunktion von ESCRTs schwerwiegende Erkrankungen, wie Krebs oder Neuro-Degeneration. Darüber hinaus werden dieselben ESCRTs auch von Viren, wie zum Beispiel HIV, benutzt, um sich im Körper infizierter Patienten auszubreiten. Die einzelnen Protein-Komponenten der ESCRT Komplexe sind bekannt. Interessanterweise, sind die Mechanismen, die ESCRT-Aktivität regulieren und die Auswirkungen ihres Versagens, völlig unbekannt. Daher ergeben sich zwei wichtige Fragestellungen; 1. Wie ist die Aktivität der ESCRT Komplexe reguliert? 2. Welche Auswirkungen hat der Verlust von ESCRTs? Aufgrund der universellen Funktion der ESCRT Komplexe ist die einfache Bäcker-Hefe das am besten geeignete Modelsystem, um diese Fragen zu untersuchen. Das Ziel von David Teis und seiner Gruppe ist es, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die die ESCRT-Aktivität steuern und so letztendlich den Abbau von Oberflächen-Rezeptoren kontrollieren. Das Verständnis dieser Kontroll-Mechanismen könnte wichtige Erkenntnisse für den Abbau von Oberflächen-Rezeptoren (sowie allen Membran-Proteinen) im speziellen und für ESCRT assoziierte Krankheiten, wie Krebs, Neuro-Degeneration und AIDS, im Allgemeinen, liefern.

Zellen nehmen ihre Umgebung mit einer Vielzahl unterschiedlicher Proteine an ihrer Oberfläche wahr. Viele dieser Proteine durchspannen die Zell-Membran. Diese Membran-Proteine haben essentielle Aufgaben. Manche leiten Wachstums-Signale in die Zelle und andere ermöglichen die Aufnahme von Zucker und Aminosäuren. Daher erkennen Zellen wann es Zeit ist zu wachsen und sich zu teilen. Damit Wachstum, Teilung und Nahrungsaufnahme kontrolliert ablaufen, muss die Funktion dieser Membran-Proteine genau reguliert werden. Ein Aspekt dieser Regulation ist der selektive Abbau von diesen MembranProteinen. Ein wichtiger Schritt in diesem Prozess wird von den ESCRT-Komplexen (endosomal complexes required for transport) ausgeführt. Diese Protein-Komplexe bilden eine molekulare Maschine, die Membran-Protein erkennt und verpackt und sie damit zum Abbau vorbereitet. Daher sind die ESCRT-Komplexe von enormer Bedeutung für verschiedene biologische Prozesse. Zudem verursacht die Fehlfunktion von ESCRTs schwerwiegende Erkrankungen, wie Krebs oder Neuro-Degeneration. Darüber hinaus werden ESCRTs auch von HIV missbraucht um sich im Körper infizierte Patient auszubreiten. Die einzelnen Protein-Komponenten der ESCRT Komplexe sind bekannt. Interessanterweise sind die Mechanismen die ESCRT-Aktivität regulieren und die Auswirkungen ihres Versagens, völlig unbekannt. Daher ergeben sich zwei fundamentale Fragestellungen; 1. Wie ist die Aktivität der ESCRT Komplexe reguliert? 2. Welche Auswirkungen hat der Verlust von ESCRTs ? Aufgrund der universellen Funktion der ESCRT Komplexe ist die einfache Bäcker-Hefe das Modelsystem der Wahl um diese Fragen zu untersuchen. Zu diesen Fragen haben wir 3 wichtige Entdeckungen gemacht:1. Unsere Forschungsresultate erlauben detaillierte Einblicke in die Mechanistik der ESCRT Maschine. Wir verstehen jetzt welche Moleküle wie lange und wo miteinander interagieren und wie sie Membran-Protein verpacken. 2. Wir haben die genetischen Netzwerke identifiziert, die den Abbau von Nährstoff-Transportern mit zellulären Stoffwechsel-Prozessen koordinieren. 3. Wir haben einen neuen Mechanismus entdeckt der, unabhängig von der ESCRT Maschine, Membran-Protein abbauen kann. Dieser Prozess scheint eine wichtige Rolle in der Regulation des Fett-Stoffwechsels zu spielen.