Physik trifft Biologie des Ewing-Sarkoms

Sarkome sind seltene, aber verheerende Krebsarten, die vor allem Kinder und junge Erwachsene betreffen. Sie entstehen im Knochen und/oder Weichteilgewebe und machen etwa ein Fünftel aller Kinderkrebsarten aus. Das Ewing-Sarkom (ES) zählt als einer der aggressivsten Subtypen, welche durch begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und eine schlechte Überlebensrate gekennzeichnet sind. Die meisten Krebserkrankungen im Erwachsenenalter entstehen graduell durch die Ansammlung zahlreicher genetischer Veränderungen. Im Gegensatz dazu wird ES häufig durch eine einzige chromosomale Translokation verursacht, welche meist in der Entstehung des Fusionsonkogens EWSR1::FLI1 resultiert. Trotz des Ursprungs in häufig vorkommenden Gewebetypen und der Vielzahl von genomischen Veränderungen, sind Sarkome eine Seltenheit. Dies wirft folgende, grundlegende Frage auf: Warum durchlaufen nur bestimmte Zellen eine bösartige Transformation, während andere mit derselben genetischen Veränderung dies nicht tun? Dieses Projekt verfolgt eine Idee, die eine Antwort darauf liefern könnte die Rolle mechanischer Kräfte bei der Krebsentstehung. Während der normalen Entwicklung sind Gewebe ständiger mechanischer Stimulation durch Muskelkontraktionen ausgesetzt. Diese physikalischen Reize formen Organe, steuern Zellspezialisierungen und beeinflussen sogar die Genaktivität. Solche Kräfte könnten auch entscheidend sein, ob eine Zelle mit einem onkogenen Fusionsprotein letztlich bösartig wird. Neben der Existenz des Fusionsonkogens und den zellulären Umständen, vermuten wir, dass der für die Tumorentstehung essenzielle sogenannte third hit, nicht genetischer, sondern mechanischer Natur sein könnte. Dieses Konzept testen wir in neuromuskulären Organoiden, eine Art Miniaturgewebe, das sich selbst aus menschlichen Stammzellen bilden und organisieren kann. Es enthält sowohl Muskel- als auch Nervenzellen und ist imstande spontan zu kontrahieren. Dadurch erwarten wir bei Einführung des Fusionsonkogens in diese Organoide, Aufschluss über den Einfluss von Muskelkontraktionen auf das Verhalten potenzieller Tumorzellen zu erhalten. Dieser Ansatz verbindet die Physik, Entwicklungsbiologie und Krebsgenomik und eröffnet eine neue Dimension in der Kinderkrebsforschung, indem untersucht wird, wie physikalische Kräfte die Krebsentwicklung fördern oder verhindern können. Letztlich zielt dieses Projekt darauf ab, die grundlegenden mechanischen Prinzipien der Tumorbildung bei Kinderkrebs aufzudecken. Die Erkenntnisse könnten die Grundlage für eine neue Art der Mechanomedizin bilden, bei der Therapien nicht nur auf Gene und Moleküle abzielen, sondern auch auf die physikalische Umgebung von Krebszellen. Durch das erweiterte Verständnis darüber, wie Gewebe mechanischen Stress wahrnehmen und darauf reagieren, könnte diese Arbeit neuartige, sanftere und effektivere Strategien zur Behandlung von Sarkomen inspirieren und die Prognosen für junge Patienten verbessern.