Mathematische Modelle zur Muskelkontraktion

Die Kraft, die ein Muskel entwickelt, hängt von seiner Aktivierung, seiner Kontraktionsgeschwindigkeit, seiner momentanen Länge sowie seiner Querschnittsfläche ab. Auf molekularer Ebene wird seine aktive Kraft durch die Interaktion der kontraktilen Proteine Aktin und Myosin bestimmt. Die Krafterzeugung des Muskels kann durch mathematische Modelle beschrieben und berechnet werden. Das aktuell akzeptierte Modell der Muskelkontraktion auf molekularer Ebene stammt von Andrew Huxley aus dem Jahr 1957, das sogenannte "Querbrückenmodell". Obwohl viele biomechanische Größen in klassischen Experimenten durch dieses Modell korrekt vorhergesagt werden, gibt es einige Situationen in denen das klassische Modell nicht nur quantitativ sondern auch qualitativ stark von den experimentellen Ergebnissen abweicht. Aufbauend auf das bewährte Querbrückenmodell bearbeiten wir in diesem Projekt zwei Fragestellungen: Neue Experimente der Gruppe von Prof. Herzog, einem führenden Biomechaniker aus Calgary, zeigen die Notwendigkeit eines neuen Modells. Bei ihren Versuchen wurden Kräfte gemessen, die mit dem herkömmlichen Querbrückenmodell nicht erklärt werden können. Die Vermutung liegt nahe, dass Titin, ein drittes Protein innerhalb der Muskulatur, mit Aktin interagiert und wesentlichen Einfluss auf die Krafterzeugung eines Muskels hat. Diese Interaktion ist nicht trivial und soll mit Hilfe eines strukturellen Modells erforscht werden. Eine mögliche Anwendung des Modells liegt z.B. auf dem Gebiet der Cerebralparese, da die gemessenen pathologisch erhöhten passiven Kräfte mit Hilfe des Modells erklärt werden könnten. Ein weiteres mögliches Anwendungsgebiet in der Medizin ist die dilatative Kardiomyopathie. Die zweite Fragestellung ergibt sich aus der exakten mathematischen Formulierung der Grundidee des Zusammenspiels zwischen den kontraktilen Proteinen Aktin und Myosin. Dieses Zusammenspiel zwischen einem einzigen Myosinkopf und Aktin basiert auf dem stochastischen Verhalten des Myosinkopfes und kann mit sogenannten hybriden "Regime-switching" Modellen beschrieben werden. Diese Modelle sind dadurch charakterisiert, das sich die Parameter eines stetigen, dynamischen Modelles durch diskrete Ereignisse ändern. Wir werden "Regime-switching" Gleichungen und das Querbrückenmodell auf Zusammenhänge untersuchen.

Das aktuelle Paradigma zur Muskelkontraktion in der quergestreiften Muskulatur ist die sogenannte Querbrückentheorie, die 1957 von Andrew Huxley eingeführt wurde. Zwar wurde das einfache Modell von 1957 in einer Vielzahl von Studien weiter entwickelt, die grundsätzliche Idee blieb aber allen Weiterentwicklungen gemein: die Muskelkontraktion wird ausschließlich von den kontraktilen Proteinen Aktin und Myosin gesteuert. Die Kontraktion und damit die Kraftproduktion erfolgt durch die zyklische Interaktion von Köpfchen, die aus dem Myosin Filament ragen, mit dem Aktin Filament. Diese Verbindungen werden auch Querbrücken genannt und geben der Theorie ihren Namen. Binde- und Loslösezyklen sind mit der ATP-Hydrolyse assoziiert. Andere strukturelle Proteine, wie zum Beispiel Titin, sorgen nur für passive Kräfte bzw. Stabilität bei langen Muskellängen. Das mathematische Modell der Querbrückentheorie basierend auf einem großen Ensemble an Myosinköpfchen und Aktinfilamenten erlaubt, Kräfte und Energiekosten vorherzusagen und mit experimentellen Ergebnissen zu vergleichen. Während die Vorhersagen für Experimente, in denen die Muskellänge fixiert ist (isometrische Kontraktionen), sowie für Experimenten, in denen sich der Muskel zusammenziehen darf (konzentrische Kontraktionen), als nahezu makellos herausgestellt haben, klaffen die Ergebnisse sowohl quantitativ als auch qualitativ auseinander, wenn ein aktivierter Muskel gedehnt wird (exzentrische Kontraktionen). Wir konnten dieses Defizit durch die Einführung des sogenannten Drei-Filamente- Modells ausgleichen. In diesem Modell erlauben wir dem Riesenprotein Titin sich aktivierungsbedingt an Aktin zu binden. Dadurch ändern sich die kinetischen Mikroeigenschaften von Titin, was wiederum zu Änderungen in den Kraftvorhersagen führt. Im Rahmen des Projekts erstellten wir ein komplexes Titin-Modell und koppelten es mit einem erweiterten Querbrückenmodell. Die Vorhersagen des neuen Modells wurden mit experimentellen Ergebnissen von Myofibrillen - kleinen, intakten Muskelunterstrukturen mit einem Durchmesser von etwa 1 m und Kräften im Nanonewton Bereich - verglichen. Dieser Vergleich zeigt, dass das Drei-Filamente-Modell einige prominente offene Fragen in der Muskelforschung bei exzentrischen Kontraktionen beantworten kann, während es die makellosen Vorhersagen der Querbrückentheorie für konzentrische und isometrische Kontraktionen unberührt lässt.