Schaltkreise des Limbischen Systems bei Furcht und Angst: Ko

Furcht und Angst sind emotionale Prozesse, die für das natürliche Abwehrverhalten eines Individuums von Bedeutung sind. Sind sie übersteigert, so kann dies für das Individuum schädlich, ja sogar lebensbedrohlich sein. In jüngerer Zeit wurden intensive wissenschaftliche Anstrengungen unternommen, Mechanismen, die diesen Prozessen zugrunde liegen zu erforschen. Hierbei hat sich gezeigt, dass insbesondere die Amygdala und der Hippocampus, Hirnareale des so genannten limbischen Systems, an diesen Vorgängen entscheidend beteiligt sind. Unser Forschungsprojekt stellt sich in einem multidisziplinären Ansatz die Aufgabe, die Rolle neuronaler Schaltkreise und Neurotransmittersysteme im Hippocampus und der Amygdala im Rahmen der Generierung und Löschung von Furcht und Angst zu untersuchen, sowie die Gründe für mögliche Fehlfunktionen zu erforschen, und nach neuen Konzepten zur Therapie pathologischer Angsterkrankungen zu suchen. Mit Hilfe von in vivo-Elektrophysiologie werden auf dem Einzelzell-Niveau physiologische Veränderungen in der Amygdala und im Hippocampus untersucht werden, welche den Abläufen bei der Furchtkonditionierung (fear conditioning) und ihrer Löschung (fear extinction) zugrunde liegen. Einzelne Komponenten der zugrunde liegenden neuronalen Abläufe auf molekularer, zellulärer und Netzwerk-Ebene sollen identifiziert werden. Aufbauend auf Verhaltensbeobachtungen werden wir uns auf die Rolle bestimmter Neurotransmitterrezeptoren, insbesondere der GABA A - und NPY-Rezeptoren, die bekannterweise anxiolytische Wirkungen vermitteln, fokussieren, und diese im Rahmen der Generierung und Löschung von Furcht und Angst untersuchen. In einem transgenen Mausmodell, bei welchem wir die durch GABA A -Rezeptoren vermittelte neuronale Aktivität durch Gabe eines Benzodiazepinanalogs nach Wunsch unterdrücken oder verstärken können, werden wir die Rolle dieser Rezeptoren in den Schaltkreisen untersuchen, die an der Generierung bzw. Modulierung von Furcht und Angst beteiligten sind. Weiters werden wir, in konditionellen knock-out-Mäusen, bei welchen durch Mikroinjektionen eines viralen Vektors selektiv und lokal beschränkt Subtypen von NPY-Y1 und Y2-Rezeptoren ausschaltet werden können, die Lokalisation und Funktionsweise von NPY-Rezeptoren untersuchen. In diesen Modellen, ebenso wie in einem Modell von Inzucht-Mäusen mit hohem bzw. niedrigem Angstverhalten (HAB/LAB Mäuse), werden wir Veränderungen in der Furchtkonditionierung und Veränderungen im Bereich dieser Rezeptoren untersuchen. Das vorgeschlagene Projekt ist in einem hohen Maß multidisziplinär: Es vereint in einem streng verwobenen Ansatz in vivo-Elektrophysiologie im Hippocampus und in der Amygdala mit Molekular- und Verhaltenspharmakologie sowie mit Neuroanatomie auf licht- und elektronenmikroskopischer Ebene. Kurzfristig zielt es auf ein verbessertes Verständnis amygdalo-hippocampaler Schaltkreise und der genannten Rezeptoren bei Generierung und Löschung von Furcht und Angst ab. Als langfristiges Ziel wollen wir neue medikamentöse Ansätze zur Therapie pathologischer Angsterkrankungen entwickeln.