Die p53/Foxo1 Achse in Adipositas und Fasten

Adipositas ist häufig assoziiert mit Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf- Erkrankungen (zusammen als metabolisches Syndrom bezeichnet) und Krebs. Zwar stehen pharmakologische Mittel zur Bekämpfung von Adipositas zur Verfügung, doch bleiben Fasten und Kalorienrestriktion wichtige Maßnahmen zur langfristigen Gewichtskontrolle. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen ihrer positiven Auswirkungen auf die Gesundheit sind jedoch noch weitgehend unerforscht und scheinen weit über eine einfache Reduzierung der Energiezufuhr oder Gewichtsabnahme hinauszugehen. Die Proteine p53 und Foxo1 regulieren die Genaktivität durch Bindung an die DNS. Es ist bekannt, dass sie unabhängig voneinander zelluläre Programme in Abhängigkeit von der Nährstoffverfügbarkeit koordinieren. Unsere bereits veröffentlichten und unsere unveröffentlichten vorläufigen Daten deuten auf eine enge Wechselwirkung zwischen p53- und Foxo1-Signalen in Leber, Fettgewebe und Skelettmuskulatur bei verschiedenen Ernährungszuständen hin. Auf molekularer Ebene haben wir eine bisher nicht beschriebene direkte Interaktion von p53 und Foxo1 sowie gewebespezifische co-regulatorische Wechselwirkungen festgestellt. Daher arbeiten wir an der Hypothese, dass eine komplexe nukleäre Interaktion zwischen p53 und FOXO1 den Übergang zwischen Nahrungsaufnahme und Fasten in Leber, Fettgewebe und Skelettmuskulatur reguliert und dass diese Interaktion für die positiven Auswirkungen des zyklischen Fastens auf die Linderung von Fettleibigkeit und den damit verbundenen Begleiterkrankungen erforderlich ist. Um diese Hypothese zu untersuchen kombinieren wir standardmäßige molekularbiologische Methoden mit modernsten Sequenzierungs-basierten und biochemischen Ansätzen, um intra- und intermolekulare Protein-Protein-Interaktionen zu beschreiben. Wir werden neuartige zellspezifische, induzierbare präklinische Modelle entwickeln, um die intrazellulären p53- und/oder Foxo1-Spiegel zu modifizieren. Durch eine umfassende metabolische Charakterisierung werden ihre Wechselwirkungen während einer durch Fasten vermittelten Adipositas-Intervention aufgeklärt. Außerdem werden wir die spezifischen Mechanismen und Folgen der p53/FOXO1-Interaktion auf DNA-Ebene aufdecken. Das Verständnis gewebespezifischer Genregulationsnetzwerke ist unerlässlich, um Fastenprogramme und Mimetika für eine präventive, personalisierte Medizin zu entwickeln, die auf die langfristige Behandlung von Adipositas und metabolischem Syndrom abzielt. Da sowohl p53 als auch FOXO1 pharmakologisch modifizierbar sind, werden unsere Ergebnisse voraussichtlich zu Innovationen im Bereich der Adipositasforschung führen. Beteiligte Hauptforscher Assoc.-Prof. Dr. Andreas Prokesch (FWF Leitung): Medizinische Universität Graz, Graz, Österreich Prof. Dr. Michael Schupp (DFG): Charité Berlin, Berlin, Deutschland Prof. Dr. Tim J. Schulz (DFG): Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbruecke, Deutschland