Zelltypspezifische Funktionen des Kernrezeptors RORgt

Der nukleäre Hormonrezeptor RORt wird von ausgewählten Untergruppen angeborener und adaptiver Lymphozyten sowie Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert und fungiert als essenzieller Regulator der Thymopoese, der Entwicklung sekundärer lymphatischer Gewebe, der Typ-3-Immunreaktionen auf extrazelluläre Bakterien und Pilze sowie der immunologischenToleranz gegenüberkommensalenMikroben und Nahrungsmittelantigenen. RORt-exprimierende Immunzellen spielen eine Schlüsselrolle bei Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, entzündlichen Darmerkrankungen und Darmkrebs. Als ligandenabhängiger Transkriptionsfaktor (TF) ist RORt ein mögliches therapeutisches Ziel; aufgrund seiner wesentlichen Funktionen in verschiedenen Zelltypen haben RORt-Inhibitoren jedoch viele unbeabsichtigte Nebenwirkungen. Es ist noch unklar, wie ein einzelner TF eine so große Vielfalt an scheinbar unterschiedlichen Zelltypen und physiologischen Prozessen unterstützen kann. Das Verständnis, wie diese Funktionen auf molekularer Ebene entstehen, könnte neue therapeutischeMöglichkeitenfürdieBehandlungvonRORt-abhängigen Entzündungskrankheiten eröffnen. Dieses Projekt zielt darauf ab, die direkten Genregulationsziele von RORt in verschiedenen Immunzelltypen in vivo zu definieren und die molekularen Grundlagen seiner zelltypspezifischen Aktivität zu untersuchen. Um diese Fragen zu beantworten, haben wir ein genetisch verändertes Mausmodell entwickelt und validiert, das das Auxin-induzierbare Degron (AID)-System nutzt, um einen schnellen, chemisch induzierten Abbau des RORt- Proteins zu ermöglichen.