Dynamik von lipid-assoz. Makrophagen bei Gewichtsregulierung

Adipositas, ein Überschuss an Fettgewebe, ist ein globales Gesundheitsproblem, da sie in engem Zusammenhang mit vielen Begleiterkrankungen wie Diabetes, Herz-Kreislauf- Erkrankungen sowie systemischen und Gewebeentzündungen steht. Obwohl sich die Ansätze zur Gewichtsreduktion in den letzten Jahren deutlich verbessert haben, stellt die erhebliche Gewichtszunahme nach Beendigung von Lebensstiländerungen oder medikamentöser Therapie derzeit eine große klinische Herausforderung dar. Das Verständnis der Mechanismen der Gewichtszunahme nach Gewichtsverlust ist daher entscheidend für die Entwicklung langfristiger Strategien zum Gewichtsmanagement. Während Gewichtsabnahme viele Stoffwechselstörungen rückgängig macht, hält die Entzündung des Fettgewebes noch lange nach der Gewichtsabnahme an und könnte zu einer schnellen Gewichtszunahme (Jo-Jo-Effekt) beitragen. Der größte Teil der Immunzellen im Fettgewebe sind Makrophagen und wir haben kürzlich gezeigt, dass sogenannte lipidassoziierten Makrophagen (LAMs) bei einer Gewichtsabnahme durch intermittierendes Fasten in einem adipösen Mausmodell an Zahl zunimmt. Auf molekularer Ebene konnten wir zeigen, dass der Anstieg der Fettgewebs-LAMs von der Aktivität des Transkriptionsfaktors p53 in Adipozyten abhängt. In einer Kohorte von Diabetespatienten konnten wir darüber hinaus zeigen, dass ein metabolisch relevanter p53-Polymorphismus mit der langfristigen Wirksamkeit einer Fasten-imitierenden Diät korreliert. In diesem Projekt untersuchen wir die dynamischen Veränderungen der LAM-Rekrutierung und -Entwicklung im Fettgewebe während Gewichtszyklen und welche p53-regulierten Moleküle diese Prozesse vermitteln. An Mäusen (induzierbaren, Adipozyten-spezifischen p53-Knockout-Modells) und in Zell-Co- Kultur-Experimenten werden wir das von p53 in Adipozyten regulierte Gen-/Proteinprofil definieren und die Schlüsselakteure der LAM-Rekrutierung und -Entwicklung bestimmen. Durch die Zusammenarbeit mit der Leipzig Obesity BioBank (LOBB) erhalten wir Fettproben- Proben von adipösen Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen, und werden die LAM-Häufigkeit mit dem Potenzial für eine erneute Gewichtszunahme und p53- Mutationen korrelieren. Darüber hinaus werden wir mit einer derzeit von uns für Fettgewebe entwickelten antikörperbasierten Einzelzellmethode (Zman-seq) die dynamischen Veränderungen der LAM-Häufigkeit während Gewichtszyklen aufklären. Diese Arbeit wird also die Mechanismen und Dynamiken der LAM-Rekrutierung im Fettgewebe bei Gewichtsschwankungen aufdecken und ergründen, wie sich die LAM- Konzentration auf die Effizienz der Gewichtsabnahme und die Gewichtsstabilisierung auswirkt. Somit soll dieses Projekt den Weg für neuartige Therapien ebnen, die die LAM- Populationen modulieren, um eine langfristige Gewichtsregulierung zu erreichen und den Verlauf der globalen Adipositas-Epidemie zu verändern.