Zirkulierende Endothelzellen als Sensoren der Gefäßalterung

Endothelzellen (ECs) säumen alle Blutgefäße in unserem Körper. Mit zunehmendem Alter werden diese "ortsansässigen" ECs dysfunktional, was unser Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht. Derzeit haben wir kein gutes Verständnis dafür, was mit den ECs hinsichtlich ihrer Funktion und molekularen Merkmale während des Alterungsprozesses tatsächlich passiert. Darüber hinaus erfordert die Gewinnung von ortsansässigen ECs invasive Biopsieproben, was unsere Fähigkeit, einen umfassenden Überblick über die vielfältige Zusammensetzung und Funktion alternder ECs im gesamten menschlichen Körper zu erhalten, erheblich beeinträchtigt. In diesem Zusammenhang besteht ein kleiner Teil des menschlichen Blutes aus zirkulierenden endothelialen Zellen (CECs), die an der Aufrechterhaltung und Reparatur unserer Blutgefäße beteiligt sind. Grundsätzlich können CECs nicht-invasiv extrahiert werden und stellen somit einen idealen Kandidaten dar, um den Gesundheitszustand der Blutgefäße in unserem Körper indirekt zu untersuchen. Ihre translationale Nutzung war jedoch bisher sehr begrenzt, da uns derzeit ein tiefgehendes Verständnis ihres molekularen Profils fehlt. Wir vermuten, dass die aus CECs abgeleiteten Genausdrucksprofile im menschlichen Blut Merkmale der altersbedingten Dysfunktion ortsansässiger ECs widerspiegeln. Um dies zu untersuchen, nutzen wir eine Technologie namens Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA- seq), mit der die Genausdrucksmuster von Tausenden von (C)ECs gleichzeitig, Zelle für Zelle, untersucht werden können. Durch die Auswertung einer großen Menge öffentlich verfügbarer scRNA-seq-Datensätze werden wir einen hochauflösenden Einzelzellen-Atlas von ortsansässigen ECs über menschliche Organe und Altersgruppen erstellen. Diese Bemühungen werden uns helfen, die altersbedingte EC-Genausdrucksdiversität im gesamten Körper in einem kostengünstigen und hochauflösenden Setup zu erfassen. Darüber hinaus werden wir CECs von gesunden jungen, mittelalten und alten menschlichen Spendern sammeln und diesen einer scRNA-seq unterziehen. Dies wird zu einer bisher unerreichten tiefen Charakterisierung dieses Zelltyps in der gesunden Alterung auf Einzelzellebene führen, um das volle translationale Potenzial im Kontext der vaskulären Alterung aufzudecken. Durch die Kombination beider scRNA-seq-Anstrengungen zielen wir darauf ab, Genausdrucksmuster in CECs zu entdecken, die ihre Gewebeherkunft vorhersagen können. Schließlich werden wir anhand von Leberfibrose als Proof-of-Concept untersuchen, ob CECs auch den Krankheitsstatus unserer ortsansässigen Endothelzellen widerspiegeln können. Insgesamt sind unsere Untersuchungen darauf ausgerichtet, den Weg für eine grundlegende Veränderung in der Art und Weise zu ebnen, wie wir die menschliche vaskuläre Alterung erkennen und untersuchen.