Sanierung neuronaler Netzwerke nach Amphtaminsensitivierung

Das Sympathomimetikum Amphetamin löst im Gehirn psychostimulierende Effekte, wie Vigilanz, Euphorie und Steigerung der kognitiven Leistungsfähigkeit aus. Daher wird dieses Amin einerseits als illegale Droge und andererseits zur Leistungssteigerung von Wettkampfsportlern eingesetzt. In der Medizin wird Amphetamin zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit Hyperaktivitäts Syndrom, Narkolepsie und Fettsucht angewandt. Abwechselnde Phasen wiederholter Amphetamineinwirkung und Erholungsphasen führen zur Amphetamin Sensitivierung (AS), ein Prozess, in dem die wiederholte Verfügbarkeit des Amins zu einer zunehmenden Verstärkung der Antwort der betroffenen Systeme auf das auslösende Agens führt. Dieser Vorgang ist durch neuroplastische Adaptationen in verschiedenen Hirnstrukturen sowie durch kognitive and Verhaltensänderungen charakterisiert, welche auch für Psychosen typisch sind. Man geht davon aus, dass AS and Psychosen durch mangelhaft ausbalancierte Neurotransmission und deregulierte Hirnrindenaktivität verursacht werden. Die zugrunde liegenden Mechanismen umfassenVeränderungen in mehrerenNeurotransmittersystemen, wobei glutamatergen und dopaminergen Bahnen besondere Bedeutung zukommt. Die Aufklärung dieser Mechanismen, und wie Amphetamin bestimmte Schaltkreise des Gehirns erobern kann, soll helfen, neue Angriffspunkte zur Bekämpfung kognitiver Einschränkungen und psychoseähnlicher Verhaltensmuster im Rahmen von AS zu identifizieren. In dieser Studie wird ein systemorientierter multidisziplinärer Ansatz and ein Mausmodell der AS gewählt, um zu untersuchen, wie wiederholte Amphetaminanwendung die Funktionsweise spezifischer Schaltkreise im Gehirn beeinflusst, die kognitive und Motivationsprozesse steuern: das mesolimbische System. Es wird die Hypothese getestet, dass die Befreiung des mesolimbischen Systems von den durch Amphetamin hervorgerufenen Veränderungen AS rückgängig machen und psychotische Symptomatik abschwächen kann. Relevante glutamaterge und dopaminerge Schaltkreise werden durch chemogenetische und pharmakologische Manipulationen in ihrer Aktivität feinreguliert werden. Die Auswirkung dieser Maßnahmen auf Netzwerkaktivität im Gehirn und auf Verhalten wird analysiert werden. Die gewonnenen Resultate sollen den Weg zu neuen biologischen Angriffspunkten und effizienteren therapeutischen Strategien in der Behandlung von Amphetaminabhängigkeit und Psychosen ebnen. Darüber hinaus wird dieses Projekt die Mechanismen beleuchten, durch die Veränderungen im mesolimbischen System kognitive Dysfunktion verursachen können.