Flexible Flow-Synthese kritischer chiraler Arzneistoffe

Die momentane durch SARS-CoV-2 ausgelöste medizinische Krise zeigt, dass das alleinige Auffinden potenzieller bioaktiver Wirkstoffe keine ausreichende Lösung des Problems darstellt. Um wirkungsvolle Arzneistofftherapien den betroffenen Menschen effizient zur Verfügung stellen zu können, müssen kritische Medikamente in großer Menge und rasch hergestellt werden können. Angesichts der Schwere der COVID-19 Krise sowie des potentiellen Risikos ähnlicher Pandemien braucht es also neue Herstellungsprotokolle für kritische Arzneistoffe, die ausreichend flexibel zum Einsatz bei verschiedenen epidemiologischen Herausforderungen sind. Im Kontext mit bioaktiven Substanzen sind chirale Verbindungen zu nennen; diese besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (chirales Zentrum) und weisen zwei nicht überlagerbare Isomere (Enantiomere) auf. Obwohl solche Isomere idente physiko-chemische Eigenschaften aufweisen, wirken sie biologisch meist unterschiedlich. Die überwiegende Mehrheit bioaktiver Wirkstoffe mit Potenzial gegen COVID-19 und andere schwere Krankheiten weisen mindestens ein chirales Zentrum auf; sie bilden also verschiedene Isomere unterschiedlicher biologischer Wirkung. Die Synthese enantiomerenreiner Verbindungen für wirksame Therapien ist daher entscheidend, aber ihre Synthese insbesondere in größerem Maßstab ist komplex, was erheblich zu den hohen Kosten therapeutischer Medikamente und zur Verzögerung ihrer Produktion beiträgt, und schlussendlich Menschenleben fordert. Davon inspiriert zielt das Projekt auf die Entwicklung neuartiger Protokolle zur schnellen und effizienten Synthese komplexer chiraler Substanzen ab, die als COVID-19 Therapeutika geeignet, oder auch für die Behandlung von Folgewirkungen, ausgelöst durch schädliche wirtschaftliche und soziale Auswirkungen der Krise, essentiell sind. Dazu kombiniert das Projekt innovatives Katalysatordesign mit kontinuierlicher Durchflusssynthesetechnologie als neuartiges Verfahren zur Vereinfachung, Integration und Skalierung chemischer Reaktionen. Zusätzlich sind unkonventionelle Methoden zur Aktivierung unreaktiver Substanzen der Schlüssel zur Beschleunigung chemischer Synthesen nach stufenökonomischen Richtlinien. Daher sollen auch photochemische Transformationen, basierend auf Licht als unerschöpfliche Energiequelle, durchgeführt werden. Diese Photo-Durchflussverfahren werden als Schlüsselreaktionen und als Grundlage zur mehrstufigen Synthese kritischer chiraler Medikamente und verwandter Verbindungen dienen. Nach der Untersuchung einzelner Reaktionsschritte werden die Produkte quasi am Fließband in Durchflussprozessen synthetisiert; diese Verfahren werden von verschiedenen nachgeschalteten Reaktionen und von Echtzeit-Prozessmonitoring durch Inline-Analysetools begleitet. Letztlich werden flexible Protokolle auf durchflusschemischer Basis erstellt, um die Produktion schwer zugänglicher, essentieller chiraler Medikamente zur Bekämpfung aktueller und zukünftiger medizinischer Krisen zu beschleunigen.

Angesichts der Schwere von COVID-19 und des wachsenden Risikos ähnlicher Pandemien ist es notwendig, neuartige Herstellungsprotokolle zu entwickeln, die flexibel genug sind, um bei verschiedenen epidemiologischen Herausforderungen der Zukunft eingesetzt zu werden. Wichtig ist auch, dass es möglich sein muss, wichtige Medikamente so schnell wie möglich in großen Mengen herzustellen, um die Therapien den von der Krankheit betroffenen Menschen zur Verfügung zu stellen. Im Kontext mit bioaktiven Substanzen sind chirale Verbindungen zu nennen; diese besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom (chirales Zentrum) und weisen zwei nicht überlagerbare Isomere (Enantiomere) auf. Obwohl solche Isomere idente physiko-chemische Eigenschaften aufweisen, wirken sie biologisch meist unterschiedlich. Die überwiegende Mehrheit bioaktiver Wirkstoffe mit Potenzial gegen COVID-19 und andere schwere Krankheiten weisen mindestens ein chirales Zentrum auf; sie bilden also verschiedene Isomere unterschiedlicher biologischer Wirkung. Die Synthese enantiomerenreiner Verbindungen für wirksame Therapien ist daher entscheidend, aber ihre Synthese insbesondere in größerem Maßstab ist komplex, was erheblich zu den hohen Kosten therapeutischer Medikamente und zur Verzögerung ihrer Produktion beiträgt, und schlussendlich Menschenleben fordert. Inspiriert von diesen Einschränkungen konzentrierte sich das Projekt auf neuartige Protokolle für die schnelle und nachhaltige Synthese komplexer chiraler Substanzen, die als Therapeutika gegen COVID-19 in Frage kommen oder für die Behandlung sekundärer medizinischer Auswirkungen der Pandemie von entscheidender Bedeutung sind. Um diese Ziele zu erreichen, kombinierte das Projekt innovatives Katalysatordesign mit kontinuierlicher Durchflusssynthesetechnologie, die sich als Werkzeug zur Vereinfachung, Integration und Skalierung chemischer Reaktionen erwies. Unkonventionelle Aktivierungsmodi nicht reaktiver Substanzen sind zentrale Elemente zur Beschleunigung der chemischen Synthese unter den Richtlinien der Stufenökonomie. In diesem Zusammenhang wurden in der Forschung auch photochemische Transformationen umgesetzt, die auf der Nutzung von Licht als praktisch unerschöpflicher Energiequelle beruhen. Ausgewählte Photo-Durchflussverfahren fungierten als Schlüsselreaktionen und stellten die Grundlage für mehrstufige Synthesen kritischer chiraler Medikamente und verwandter Verbindungen dar. Nach der Erforschung einzelner Reaktionsschritte wurde die Synthese der Zielsubstanzen in ununterbrochenen Durchfluss-Fließbändern erreicht, die asymmetrische Transformationen als zentrale Elemente umfassten, begleitet von verschiedenen nachgelagerten Reaktionen. Letztendlich haben wir flexible Methoden auf Basis der Durchflusschemie entwickelt, die die Produktion schwer zugänglicher chiraler Medikamente beschleunigen können, die zur Bekämpfung aktueller und zukünftiger medizinischer Krisen von entscheidender Bedeutung sind.