Durch Mitochondrien vermittelte Glutamattoxizität

Glutamat ist eine Aminosäure, die in Zellen zur Biosynthese von Proteinen und zur Energieerzeugung in Form von Adenosintriphosphat (ATP) verwendet wird. ATP wird aus Glutamat in Mitochondrien synthetisiert, einer subzellulären Organelle, die auf Energieerzeugung mit Sauerstoff spezialisiert ist. Im Nervensystem spielt Glutamat zusätzlich eine wichtige Rolle als erregender Neurotransmitter, der notwendig ist, um Nervenimpulse von einem Neuron zum anderen zu leiten. Nervenimpulse lösen die Freisetzung von Glutamat aus der präsynaptischen Zelle in den synaptischen Spalt aus. Anschließend reagiert Glutamat mit den Glutamatrezeptoren auf der postsynaptischen Zelle und aktiviert sie. Nach der Aktivierung muss Glutamat schnell wieder entfernt werden. Bleibt die Glutamatkonzentration jedoch hoch, führt dies zu einer Überaktivierung der postsynaptischen Neuronen, wodurch diese Neuronen erschöpft werden und ihr Abbau verursacht wird. Dieser als Exzitotoxizität bezeichnete Prozess tritt bei neurodegenerativen Erkrankungen und nachneuronalenVerletzungennachtraumatischen Hirnverletzungen auf. Vorläufige Daten des Ludwig Boltzmann Instituts für experimentelle und klinische Traumatologie des AUVA-Forschungszentrums zeigen, dass die erhöhten Glutamatkonzentrationen, die für die exzitotoxische Wirkungen verantwortlich sind, auf einen Defekt in den Mitochondrien zurückzuführen sind. Dieser Defekt verhindert den Verbrauch von Glutamat für die Energiegewinnung. Dies destabilisiert den Glutamatstoffwechsel und verursacht Exzitotoxizität und neuronalen Tod. Ziel dieses Projektes ist es, die Defekte in Mitochondrien zu identifizieren, die den Glutamatstoffwechsel destabilisieren, und eine pharmakologische Strategie zu entwickeln, die die mitochondrienabhängige Glutamat-Toxizität verbessern und den neuronalen Tod verhindern kann.

Geschädigte Nervenzellen setzen biologisch aktive Substanzen frei, die Entzündungen auslösen und die Produktion von Stickstoffmonoxid anregen. Dieses gasförmige Signalmolekül hemmt das essenzielle mitochondriale Enzym OGDHC (2-Oxoglutarat-Dehydrogenase-Komplex), beeinträchtigt dadurch den mitochondrialen Energiestoffwechsel und stört die Glutamat-Homöostase. In anderen Körperbereichen, etwa in der Muskulatur oder der Leber, sind erhöhte Glutamatspiegel im Allgemeinen harmlos. Im Gehirn hingegen fungiert Glutamat als wichtigster erregender Neurotransmitter und aktiviert Rezeptoren, die Signale von einem Neuron zum nächsten übertragen. Eine übermäßige Ansammlung von Glutamat führt zu einer neuronalen Übererregung. Benachbarte Zellen werden überaktiv und feuern ununterbrochen, bis ihre Energiereserven erschöpft sind. In der Folge sterben Neuronen ab, was zu einem fortschreitenden Verlust von Nervengewebe führt. Neben der Exzitotoxizität kann Glutamat auch einen ferroptotischen Zelltod auslösen. Bei der Ferroptose handelt es sich um eine regulierte Form des Zelltods, die durch eine eisenabhängige Lipidperoxidation vorangetrieben wird. Unter normalen Bedingungen schützt das Enzym Glutathionperoxidase die Zellen vor Ferroptose, indem es Lipidperoxide entgiftet. Hohe extrazelluläre Glutamatkonzentrationen hemmen jedoch den Transport von Cystin - einer für die Glutathionsynthese erforderlichen Vorstufe -, wodurch die Verfügbarkeit von Glutathion sinkt und die Aktivität der Glutathionperoxidase beeinträchtigt wird. Unsere Forschungsergebnisse belegen, dass im Gehirn unter bestimmten pathologischen Bedingungen sowohl exzitotoxischer als auch ferroptotischer Zelltod auftritt. Entscheidend ist, dass wir nachweisen konnten, die Funktion des OGDHC durch die Gabe hoher Dosen von Vitamin B1 (Thiamin) wiederherzustellen und so das Absterben von Neuronen zu verhindern. Diese Befunde wurden in Ex-vivo-Modellen bestätigt. Nun planen wir, diesen Ansatz in die klinische Praxis zu übertragen und die Behandlungsstrategie in Zusammenarbeit mit der Medizinischen Universität Wien für Patienten mit schweren neurologischen Erkrankungen zu etablieren.