Der Einfluss der Fettgewebs-Lipolyse auf Betazellen

Der Einfluss der fettgewebsspezifischen Lipolyse auf die Funktion der Betazellen Diabetes ist eine weltweit verbreitete Krankheit, die Auslöser zahlreicher Folgekrankheiten wie Nierenerkrankungen, Herzinfarkt oder Schlaganfall sein kann. Typ 2 Diabetes entsteht durch verminderte Insulinempfindlichkeit von Körperzellen und reduzierter Insulinsekretion von pankreatischen Betazellen. Therapieansätze zur Vorbeugung von Diabetes beinhalten unter anderem die Aufrechterhaltung und Vermehrung von Betazellen und deren insulinsekretierender Funktion. Insulinsekretion wird durch die Aufnahme von Glukose in die Betazellen stimuliert. Jedoch zeigen immer mehr Studien, dass auch Lipide wie beispielsweise Fettsäuren einen wesentlichen Einfluss auf die Insulinsekretion haben. Ein wichtiges Organ, das für die Freisetzung von Fettsäuren verantwortlich ist, ist das Fettgewebe. Dort werden im Zuge der Lipolyse Fettsäuren durch die Aktivität von Lipasen freigesetzt. Die beiden wichtigsten Lipasen im Fettgewebe sind Fettgewebs-Triglyzeride Lipase (ATGL) und Hormon-sensitive Lipase (HSL). Vorversuche aus unserm Labor haben gezeigt, dass die Hemmung der ATGL spezifisch im Fettgewebe zu einer Reduktion der Lipolyse führt, was geringere zirkulierende Fettsäuren zur Folge hat. Unter diesen Bedingungen zeigen Mäuse reduzierte Glukose-stimulierte Insulinsekretion aus dem Pankreas, und verringerte Produktion und Speicherung von Insulin in den Betazellen. Die zentrale Fragestellung dieses Projektantrags ist: Welchen Beitrag leisten die verschiedenen Lipasen (ATGL und HSL) im Fettgewebe und welche Auswirkungen haben die dadurch freigesetzten Fettsäuren auf die Funktion und das Wachstum von Betazellen? Welche Mechanismen werden in den Betazellen durch die spezifische Aktivität der fettgewebsspezifischen ATGL und/oder HSL reguliert? Um diese Fragen zu beantworten, haben wir Mäuse gezüchtet, die ausschließlich in Fettzellen keine ATGL oder HSL exprimieren, und werden Insulinsekretion und Betazellwachstum unter verschiedenen Bedingungen vergleichen. Ferner werden wir Stoffwechselwege in den Betazellen untersuchen um etwaige Veränderungen mit den entsprechenden Lipidprofilen der genetisch veränderten Mäuse in Verbindung zu bringen. Mit diesem Projekt wollen wir wichtige regulatorische Mechanismen identifizieren, mit denen man Insulinsekretion und Wachstum von Betazellen steuern kann und die durch die Lipolyse im Fettgewebe beeinflusst werden. Dadurch könnten neue Therapieansätze zur Prävention von Diabetes entwickelt werden.

Der Einfluss der fettgewebsspezifischen Lipolyse auf die Funktion der Betazellen Diabetes ist eine weltweit verbreitete Krankheit, die Auslöser zahlreicher Folgekrankheiten wie Nierenerkrankungen, Herzinfarkt oder Schlaganfall sein kann. Typ 2 Diabetes entsteht durch verminderte Insulinempfindlichkeit von Körperzellen und reduzierter Insulinsekretion von pankreatischen Betazellen. Therapieansätze zur Vorbeugung von Diabetes beinhalten unter anderem die Aufrechterhaltung und Vermehrung von Betazellen und deren insulinsekretierender Funktion. Insulinsekretion wird durch die Aufnahme von Glukose in die Betazellen stimuliert. Jedoch zeigen immer mehr Studien, dass auch Lipide wie beispielsweise Fettsäuren einen wesentlichen Einfluss auf die Insulinsekretion haben. Ein wichtiges Organ, das für die Freisetzung von Fettsäuren verantwortlich ist, ist das Fettgewebe. Dort werden im Zuge der Lipolyse Fettsäuren durch die Aktivität von Lipasen freigesetzt. Die beiden wichtigsten Lipasen im Fettgewebe sind Fettgewebs-Triglyzerid Lipase (ATGL) und Hormon-sensitive Lipase (HSL). Im Rahmen dieses Projektes haben wir mit Fettzellen-spezifischen ATGL- und HSL-Knockout-Mäusen (AAKO und AHKO) gezeigt, dass beide Lipasen im Fettgewebe essenziell für die Regulation der Insulinsekretion in vivo sind. Das Fehlen von ATGL bzw. HSL führte zur verminderten Insulinsekretion bei Nahrungsentzug. Interessanterweise, zeigten isolierte pankreatische Inselzellen von AAKO und AHKO Mäusen keinen Funktionsverlust bezüglich Insulinsekretion, was darauf hinweist, dass ein insulinsekretierender Stimulus wie Fettsäuren in den KO-Mäusen fehlt. Die verminderte Insulinsekretion wird vom reduzierten Gehalt an Betazell-spezifischen Neutrallipiden, wie Triglyzeriden und Monoglyzeriden, begleitet. Insbesondere insulinotrope Monoglyzeride sind in Betazellen von AAKO und AHKO Mäusen signifikant reduziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass Fettsäuren, die von Fettzellen freigesetzt werden, die Lipidzusammensetzung innerhalb der pankreatischen Inselzellen regulieren und damit die Insulinsekretion steuern. Dies könnte möglicherweise der Entwicklung von Diabetes entgegenzuwirken. Im Rahmen des Projekts wurden eine Reihe von Kooperationen mit nationalen und internationalen Forschungsgruppen im Bereich Fettstoffwechsel und Diabetes durchgeführt. Insgesamt wurden neun wissenschaftliche Arbeiten und ein Review-Artikel veröffentlicht.