Enzymatische und nicht-enzymatische Funktionen von HDAC1 und HDAC2

Histondeazetylasen (HDACs) sind wichtige Regulatoren der Chromatinstruktur und Genexpression. Die eng verwandten Deazetylasen HDAC1 und HDAC2 sind Komponenten derselben transkriptionellen Korepressor-Komplexe und kontrollieren den Zellzyklusverlauf, Zellwachstum und Differenzierung in Säugetierzellen. Deshalb sind diese Enzyme potentielle Ziele für Medikamente, die in der Behandlung von Krebs und neurologischen Erkrankungen eingesetzt werden. Zusätzlich zu ihrer enzymatischen Funktion wurde kürzlich gezeigt, dass HDAC1 und HDAC2 auch eine nichtkatalytische stabilisierende Funktion für die Korepressorkomplexe haben. Wir haben kürzlich neuartige transgene Mauslinien etabliert, die erlauben, die katalytische und nicht-katalytische Funktion von Histondeazetylasen voneinander getrennt zu untersuchen. In diesem Projekt werden wir eine Mischung von genetischen, biochemischen und molekularbiologischen Methoden einsetzen, um die Beiträge der katalytischen und nichtkatalytischen Funktionen von HDAC1und HDAC2 zur Kontrolle des Zellwachstums und der Differenzierung während der Entwicklung und in Erkrankungen aufzuklären. Wir werden die Bedeutung der Aktivität von HDAC1 und HDAC2 in drei Szenarien untersuchen: (1) während der Gehirnentwicklung der Maus (2) für die Aufrechterhaltung der Pluripotenz und des Differenzierungsvermögens von embryonalen Stammzellen (3) für die Tumorentwicklung in einem Hautkrebsmodell Die Resultate dieser Studie werden von großer Wichtigkeit für die Biologie von Erkrankungen im Speziellen für die Behandlung von Krebs und neurologische Erkrankungen und für die Stammzellforschung sein.

Histondeazetylasen (HDACs) sind wichtige Regulatoren der Chromatinstruktur und somit auch der Genexpression. Ihre enzymatische Aktivität führt zu lokaler Verdichtung des Chromatins und dadurch zu einer verringerten Zugänglichkeit unserer Gene. Die beiden Enzyme HDAC1 und HDAC2 haben ähnliche Funktionen und kontrollieren das Wachstum und die Differenzierung unserer Zellen. Deshalb sind diese Enzyme potentielle Ziele für Medikamente, die in der Behandlung von Krebs und immunologischen und neurologischen Erkrankungen eingesetzt werden. Um zu ergründen, ob die enzymatische Funktion von HDAC1/HDAC2 tatsächlich ein Target für Medikamente ist, haben wir neuartige transgene Mausmodelle und Tumorzelllinien etabliert, die enzymatisch inaktive Versionen der Histondeazetylasen exprimieren. In diesem Projekt haben wir eine Kombination von genetischen, biochemischen und molekularbiologischen Methoden einsetzt, um die Beiträge der katalytischen und nichtkatalytischen Funktionen von HDAC1 und HDAC2 zur Kontrolle des Zellwachstums und der Differenzierung während der Entwicklung und in Erkrankungen aufzuklären. Wir konnten in diesem Projekt zeigen, dass: (1) Die genetische Inaktivierung der HDAC1 und HDAC2 Enzyme einen stärkeren Effekt als die jeweilige Deletion des Proteins hat (2) Die enzymatische Aktivität von HDAC2 für die embryonale Entwicklung der Maus notwendig ist (3) Die genetische Inaktivierung von HDAC1 und HDAC2 in Tumorzellen die Behandlung mit spezifischen HDAC-Inhibitoren besser nachahmt als die bisher verwendete Deletion des jeweiligen Gens Diese Studie beschreibt neue Ansätze für die Entwicklung von Therapeutika in der Behandlung von Krebs und immunologischen und neurologische Erkrankungen.