Neue Mechanismen zur Bewältigung von endothelialem Stress

Endothelialer Stress und Dysfunktion sind die wesentlichen pathogenen Ereignise bei einer Reihe von Krankheiten. Dies rechtfertigt die Analyse der endogenen Mechanismen der zellulären Stresstoleranz. Dieses Projekt wird neue endotheliale Schutzmechanismen mit zwei Ansätzen untersuchen, die auf unveröffentlichten Versuchsergebnissen der Antragsteller basieren. Zunächst machten wir die unerwartete Beobachtung, dass oxidierte Phospholipide (OxPLs), die zunehmend als atherogene Lipide gesehen werden, welche Schäden und Funktionsstörungen bei Endothelzellen hervorrufen, bei niedrigen Konzentrationen eine Endothel-protektive Wirkung besitzen. Diese Daten erlauben die Hypothese, dass dieser Effekt eine Kompensationsreaktion gegen die toxische Wirkung der OxPLs ist, und dass die Induktion der Stresstoleranz zumindest teilweise durch die Induktion der Ausschüttung von Protein-Mediatoren zustande kommt, welche bekannt dafür sind dass sie das Endothel vor Stress schützen und die endotheliale Regeneration fördern. Einige dieser Proteine wurden in unseren Vorversuchen identifiziert. Der zweite Ansatz wurde angeregt durch die Ergebnisse eines biologischen Screenings von 40 Arzneipflanzen, die traditionell zur Behandlung und Prophylaxe von Herz- Kreislauf-Erkrnakungen verwendet werden. Zwei der getesteten Pflanzenextrakte (Paeonia lactiflora und Andrographis paniculata) schützten reproduzierbar kultivierte Endothelzellen vor dem durch zellulären Stress induzierten Zelltod. Die wirksamen Verbindungen und die Mechanismen dieser Schutzwirkung sind nicht bekannt, könnten aber sowohl die Produktion von löslichen parakrinen Mediatoren, als auch die intrazelluläre Regulation des Zelltodes betreffen. Das Projekt wird auf die beiden oben beschriebenen Daten aufbauen und die Mechanismen analysieren, die der Schutzwirkung der OxPLs und der zwei Heilpflanzen zugrunde liegen. Der Schwerpunkt wird auf die sezernierten Endothel-schützenden Proteine und Peptide, die durch endothelialen Stress induziert werden, sowie auf die Wirkstoffe von Paeonia lactiflora und Andrographis paniculata gelegt werden. Wichtig ist, dass das Projekt auf die Analyse der molekularen Mechanismen der Endothel schützenden Funktion zielt, und nicht auf die Substanzen (Pflanzenstoffe oder OxPLs), die diese Mechanismen stimulieren. Mit anderen Worten, das Projekt verfolgt nicht die Entwicklung von neuen Leitstrukturen, sondern konzentriert sich auf die grundlegenden Mechanismen der endothelialen Stresstoleranz. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen wird weitere Einblicke in die Pathogenese zahlreicher Krankheiten erlauben, die mit der endothelialen Dysfunktion und Zellschädigung verbunden sind.