BDNF-TrkB-Signalweg in Kopf-Hals Karzinoma

Annähernd 70% der Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) -Neuerkrankungen in Tirol weisen als Ausdruck invasiven Wachstums zum Zeitpunkt der Diagnosestellung regionäre oder systemische Metastasierung auf. Die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) von Tumorzellen ist ein wesentlicher Mechanismus von Invasion und Metastasierung von HNSCC. Nach unserer Forschungshypothese wird EMT in Tumorzellen durch parakrine Wechselwirkung von Karzinom-assoziierten Fibroblasten (CAFs) und Karzinomzellen induziert. Die Entstehung von CAFs aus Fibroblasten und die EMT von Tumorzellen sind wechselwirkende Prozesse, in deren Folge CAFs tumorspezifisch veränderte extrazelluläre Matrix (ECM)-Komponenten exprimieren. Gleichzeitig werden in EMT-Tumorzellen für diese veränderte Matrix spezifische Rezeptoren aufreguliert. Es kommt zur Überexpression von Matrixmetalloproteinasen (MMPs) sowohl in CAFs als auch in EMT-Tumorzellen. Die Aktivierung von MMPs erfolgt dann im perizellulären Bereich der Tumorzellen. Diese Vorgänge ermöglichen es Tumorzellen, ihre lokale Umgebung zu verlassen und entlang der neu gebildeten ECM-Komponenten zu migrieren. Unsere Arbeitsgruppe berichtete erstmals über die koordinierte Funktion von brain-derived neurotrophic factor (BDNF) aus CAFs und BDNF-Rezeptor-vermittelten Tropomyosin-like kinase B (TrkB) Aktivität in HNSCC- Zellen. Wir nehmen an, dass dieser regulatorische BDNF-TrkB-Signalweg inflammatorische Signale integriert, die entweder von Tumorzellen oder vom Wirt stammen. Proinflammatorische Signale induzieren in CAFs die Expression von EMT-Mediatoren wie BDNF. Erst diese EMT-Mediatoren vermitteln die Invasivität der Tumorzellen; proinflammatorische Signale ohne EMT-Mediatoren aus CAFs reichen für die Invasivität nicht aus. Das eingereichte Projekt untersucht mechanistisch die Funktion der BDNF-TrkB-Signalweg bei Adhesion und Migration von HNSCC-Tumorzellen. Nach unserer Hypothese bildet die BDNF-TrkB-Signalweg den Schlüsselmechanismus für Adhesion von Tumorzellen an fokale Kontakt-Punkte in CAF-gebildeter Matrix und gleichzeitig ermöglicht sie die Bewegung der Tumorzellen zwischen diese Kontakt-Punkten. Wir werden Adhesions-, Migrations, und Invasionsassays einsetzen, konfokal mikroskopische Methoden benutzen, und Signal- Übertragungswege sezieren, um die Orchestrierung der HNSCC Invasivität durch die proinflammatorische Zytokine-BDNF-TrkB-System zu verstehen. Das vorgeschlagene Vorhaben wird auch potentielle klinisch bedeutsame therapeutische Targets identifizieren.

Im Projekt P25869-B13, "BDNF TrkB Signalweg in Kopf Hals Karzinom" stellten wir die Hypothese auf, dass die so genannte neurotrophische Faktoren (diese Faktoren sind für die Differenzierung und Überleben von Nervenzellen verantwortlich) von der Tumor - Umgebung frei gegeben werden und die Bewegung von Krebszellen von Kopf-Hals Tumoren unterstützen. Obwohl die Induktion der Tumorzell Mobilität im Vergleich zu nicht neurotropischen Faktoren wie Tumor Growth Faktor (TGF-?1) schwach war, konnte ein verbessertes Tumorzell Überleben festgestellt werden. Die Tumorzell Mobilität bedeutet, dass sich vereinzelte Tumorzellen oder kleine Tumorzell Gruppen von dem Tumorknoten trennen und zielstrebig, schnell den Tumorbereich verlassen können. Durch unsere Beobachtungen haben wir eine neue funktionelle Einheit im Kopf Hals Plattenepithelkarzinom definiert, den sogenannten Epithelial Mesenchymal Komplex (EMK), der die Zusammenarbeit zwischen Bindegewebszellen (mesenchymale Zellen) und Karzinomzellen bezeichnet. Wir haben in unsere Publikationen beschrieben, dass EMK stammenden Faktoren für die Strahlen und Chemotherapie Resistenz verantwortlich sind. Die EMK Einheit im Karzinomgewebe unterstützt das Wachstum und Wiederwachstum vom Karzinom. Das Projekt hat zur Beschreibung von schwer erkennbaren Mechanismen beigetragen, die mittels Kombinationstherapien bekämpft werden müssen, um eine erfolgreiche Krebsbehandlung zu gewährleisten. Das Projekt P25869-B13 ermöglichte den wissenschaftlichen Nachwuchs an der Universität HNO Klinik in Innsbruck mit einem abgeschlossenen und einem laufenden Habilitationsverfahren, drei Masterdiplomen in Molekularbiologie und einem Doktorat (Ph. D.) in Biologie. Die Projekt Teilnehmer haben die Ergebnisse österreichweit und international auf Kongressen präsentiert und haben mit Journal Editorial und Gutachter Aktivitäten zur Wissenschaftsentwicklung beigetragen u. a. mit der Organisation eines internationalen Symposium am Österreichischen HNO Kongress 2015.