Hedgehog und Interleukin-6 Signaltransduktion im Basaliom

Krebs stellt eine der häufigsten Todesursachen weltweit dar, mit stetig steigender Inzidenz. Die Krankheit entsteht als Folge einer Anhäufung genetischer und epigenetischer Veränderungen, die in den Zellen bösartige Eigenschaften wie unkontrolliertes Wachstum und Metastasierung hervorrufen. Dabei spielen synergistische Interaktionen zwischen einzelnen krebs-auslösenden Mutationen und epigenetischen Veränderungen eine Schlüsselrolle. Somit stellt die Erforschung kooperativer Signalinteraktionen im Krebsgeschehen, vor allem jener Signale, die medikamentös gezielt gehemmt werden können, einen wichtigen Schritt in Richtung neuer Kombinationstherapien dar. Es gibt berechtigte Hoffnungen, dass dadurch wesentliche Probleme der Onkologie wie begrenzte Wirksamkeit der Therapie, Entwicklung von Medikamentenresistenz, Auftreten von Nebenwirkungen und Krankheitsrückfälle deutlich verbessert werden können. In diesem Forschungsvorhaben werden wir eine kürzlich in unserem Labor entdeckte synergistische Signalinteraktion zwischen dem Hedgehog und dem Interleukin-6 Signalweg in der Entstehung und dem Wachstum des Basalzellkarzinoms untersuchen, einer sehr häufigen Form des weißen Hautkrebses. Mit Hilfe einer Kombination aus genetischen Mausmodellen, zellbiologischen und molekularen Ansätzen werden wir sowohl die pathophysiologische als auch die therapeutische Relevanz der Hedgehog-Interleukin 6 Interaktion aufklären. Zusätzlich werden wir die durch diese synergistische Wechselwirkung regulierten Gene identifizieren, die für die Ausprägung der malignen Eigenschaften der Krebszellen verantwortlich sind. Die in diesem Forschungsprojekt geplanten Untersuchungen werden wichtige Einblicke in die komplexen Regulationsmechanismen der Hedgehog Signaltransduktion im Krebsgeschehen liefern und neue Effektorproteine identifizieren, deren Expression durch die Hedgehog-Interleukin 6 Interaktion reguliert wird und deren Funktion für das Entstehen und Wachstum des Basalzellkarzinoms verantwortlich ist. Diese Erkenntnisse werden schließlich bei der Entwicklung neuer Kombinationstherapien behilflich sein, die auf der gleichzeitigen Hemmung der Hedgehog und Interleukin 6 Signaltransduktion und essentieller Zielgene beruhen.

Das Immunsystem spielt bei Krebserkrankungen eine zentrale Rolle. Einerseits können chronisch entzündliche Vorgänge das Krebswachstum begünstigen, andererseits spielen immunologische Prozesse bei der Erkennung und Zerstörung bösartiger Zellen eine essentielle Funktion. Diese Prozesse sind für moderne immuntherapeutische Behandlungsansätze von höchster Bedeutung. Ziel dieses Projektes war, die Rolle des entzündungsfördernden Interleukin-6 (IL6) Signalweges im Zusammenhang der Entstehung des Hedgehog (HH)/GLI induzierten Basalioms, einer sehr häufigen nicht-melanotischen Hautkrebsform zu untersuchen und aus den gewonnenen Erkenntnissen neue medikamentöse Kombinationsbehandlungen vorzuschlagen. Mit Hilfe zellulärer in vitro und genetischer in vivo Modelle konnte gezeigt werden, dass die gleichzeitige Aktivierung der onkogenen HH/GLI und IL6 Signalkaskade eine synergistische, also mehr als additive Wirkung auf das Krebswachstum hat. Der dafür verantwortliche molekulare Mechanismus involviert die simultane Aktivierung von GLI und STAT3 Transkriptionsfaktoren, die gemeinsam und kooperativ an ausgewählte HH-IL6 Zielgene mit krebsfördernder Wirkung binden und deren Expression aktivieren. Die Integration der HH-IL6 Signalaktivierung im Kontext der Hautkrebsentstehung verstärkt die Proliferation der Krebszellen, und unterdrückt gleichzeitig die Abwehr und Zerstörung bösartig veränderter Krebszellen durch das Immunsystem. Letzterer Mechanismus wird über eine Veränderung des Aminosäurestoffwechsels in der Mikroumgebung der Krebszellen gesteuert, wodurch die Aktivierung und Vermehrung sogenannter zytotoxischer T-Zellen unterdrückt wird, die bei der Krebsabwehr eine zentrale Funktion ausüben. Die Ergebnisse des Projekts legen nahe, dass die gleichzeitige Hemmung der HH/GLI und IL6/STAT3 Signaltransduktion in Kombination mit immuntherapeutischen Wirkstoffen zur Reaktivierung der Krebsabwehr eine wirkungsvolle und andauernde Behandlungsform für Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Basaliom darstellt.