Type I Interferone und anti-DNA Antikörper in der Neuromyelitis Optica

Bei der Neuromyelitis optica (NMO) handelt es sich um eine aussergewöhnlich schwere Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Die dominierenden Zelltypen in frischen NMO Läsionen sind die neutrophilen Granulozyten, die andere entzündliche Zellen wie Makrophagen/aktivierte Mikrogliazellen und T-Zellen zahlenmässig bei weitem übertreffen. Der Gewebeschaden in NMO Läsionen ist durch die Anlagerung von Aquaporin 4 (AQP4)-spezifischen Autoantikörpern (die im Serum von bis zu 80% aller NMO Patienten gefunden werden) und Komplement an die Oberfläche von Astrozyten charakterisiert. Eine Komplement-vermittelte Zerstörung dieser Zellen wird eingeleitet, und diese bildet letztendlich die Basis für Sekundärschäden an Myelinscheiden und Axonen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt gibt es eine Reihe von Beobachtungen, deren Relevanz für diese Erkrankung noch vollkommen ungeklärt sind: 1. Obwohl die AQP4-spezifischen Autoantikörper hochspezifisch und prädiktiv für NMO sind, gibt es nur eine schwache/mässige Korrelation zwischen den Titern dieser Antikörper und der Schwere der Erkrankung. 2. Mehrere Fallberichte legen den Verdacht nahe, dass sich NMO Patienten unter Behandlung mit dem Typ I Interferon IFN-beta verschlechtern. Bedauerlicherweise werden diese Daten nicht durch kontrollierte klinische Studien untermauert, und die Mechanismen, die diesen Beobachtungen zugrunde liegen sind im wesentlichen unklar. 3. Mehr als 40% aller AQP4-Antikörper positiven NMO Patienten haben zusätzlich auch Serum-Antikörper gegen DNA/Kernbestandteile. Wiederum ist die Relevanz dieser Beobachtungen für den Krankheitsprozess vollkommen unklar. Wir stellen die Hypothese auf, dass Typ I Interferone und anti-DNA/anti-nukleäre Antikörper die Granulozyten in NMO Läsionen aktivieren können und sie dazu veranlassen, neutrophile extrazelluläre "Traps" freizusetzen, die aus gewebsdestruktiven Proteasen und DNS bestehen. Diese neutrophilen Produkte könnten daraufhin einen verheerenden Kreislauf weiterer Granulozytenaktivierung und Gewebsdestruktion initiieren. Diese Hypothese soll in einem Tiermodell der NMO getestet werden. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen werden die Wechselwirkungen zwischen Typ I Interferonen, anti-DNA Antikörpern und Gewebsdestruktion im Tiermodell aufklären, die zugrundeliegenden Mechanismen identifizieren und somit den Weg für bessere Therapien der NMO bereiten.

Die Neuromyelitis optica (NMO) ist eine schwere Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), bei der pathogene Antikörper an den Wasserkanal Aquaporin 4 (AQP4) auf Astrozyten im ZNS binden und somit deren Zerstörung vor allem im Rückenmark und optischen Nerven einleiten. Zu Beginn unseres Projektes gab es 2 Beobachtungen, deren Relevanz für den Krankheitsprozess geklärt werden sollte: Mehrere Fallberichte legten den Verdacht nahe, dass die Gabe von Typ I Interferonen zur Behandlung von NMO Patienten problematisch sein könnte. Wir konnten in unserem Modell der experimentellen NMO zeigen, dass es eine Frage des richtigen Zeitpunktes ist, ob eine Behandlung mit Typ I Interferonen nützt oder schadet: Zu der Zeit, in der das Rückenmark von Entzündung und Astrozyten-Zerstörung betroffen ist, bildet es selbst Typ I Interferone, die eine Bildung schützender Eiweiße anregen. Wird zu diesem Zeitpunkt noch zusätzlich Typ I Interferon verabreicht, wird dieser positive Effekt weiter verstärkt und der Gewebeschaden im Rückenmark deutlich verringert. Mehr als 40% aller AQP4-Antikörper positiven NMO Patienten haben zusätzlich auch Serum-Antikörper gegen DNA/Kernbestandteile. Aufgrund dieser Beobachtung stellte sich die Frage ob und wie diese zur NMO-typischen Gewebsschädigung im ZNS beitragen können. Wir konnten in unserem Modell der experimentellen NMO zeigen, dass Antikörper gegen DNA/Kernbestandteile keinen Einfluss auf den durch AQP4-spezifische Antikörper verursachten Gewebeschaden haben. Im Verlauf unseres Projektes wurde noch eine weitere Beobachtung wichtig, die wir ebenfalls abklären konnten: So wurde wiederholt beschrieben, dass viele NMO Patienten, die AQP4-Antikörper im Serum haben, auch Defekte in der Retina aufweisen, und man vermutete, dass diese ausschließlich eine Folgereaktion des AQP4-Antikörper-vermittelten Gewebeschadens im optischen Nerven sind. Wir konnten zeigen, dass die retinale Schädigung auch unabhängig von einer AQP4-Antikörper-vermittelten Astrozyten-Zerstörung im optischen Nerven auftreten kann und dass T-Zellen dabei eine wichtige Rolle spielen.