Blutplättchen und Cerebrale Amyloid Angiopathie

Die Alzheimer`sche Erkrankung ist eine schwere chronische neurodegenerative Störung im Gehirn, charakterisiert durch beta-Amyloid Ablagerungen im Gehirn (Plaques) und in Gefässen (Cerebral Amyloid Angiopathie), Tau- Pathologie, cerebrovaskuläre Schäden, Entzündung und Zelltod von Nervenzellen. Die Ursachen für die Alzheimer`sche Erkrankung sind noch unklar, jedoch könnten vaskuläre Riskofaktoren eine Rolle spielen (Humpel, 2010). Zu diesen vaskulären Riskofaktoren zählen z.B. Cholesterol, Bluthochdruck und eine hoher Blutzuckerspiegel. Wir konnten kürzlich in einem FWF geförderten Projekt (P19122-B05) zeigen, dass Ratten, die mit einer hohen Cholesteroldiät gefüttert werden ein deutlich schlechteres Gedächtnis aufweisen, dass die cholinergen Nervenzellen geschädigt sind, und dass Entzündungen und kleine Blutungen im Cortex auftreten (Ullrich et al, 2010). Wir stellen daher die Hypothese auf, dass diese kleinen Blutungen bei der Entstehung einer vaskulären Demenz eine Rolle spielen könnten, wobei schädliche Substanzen und Blutzellen in das Gehirn eintreten und dort Bedingungen für die Bildung von beta-Amyloid Ablagerungen schaffen und eventuell zur Alzheimerdemenz damit beitragen. Das erste Ziel dieses Projektes ist es, diese kleinen Blutungen in einem Alzheimer-Mausmodell (triple transgenic) und einem Hypercholesterolämie und Hyperglykämie Modell näher zu charakterisieren, wobei wir ein zeit- und regionsabhängiges Auftreten messen wollen. Mittels hochmoderner Methoden (MRI Scans, Co-lokalisation und Konfokale Mikroskopie, Elektronenmikroskopie, Mikrodissektion mit Multiplex ELISA) wollen wir untersuchen, ob diese Blutungen alleine oder zusammen mit Cerebraler Amyloid Angiopathie auftreten (Ziel 2). Im letzten Teil wollen wir dann untersuchen, ob Blutzellen (Erythrozyten, Monozyten und Blutplättchen) in das Gehirn eintreten. Speziell wollen wir testen, ob Blutplättchen (die eine sehr hohe Konzentration an Amyloid-Precursor Protein, dem Voräufer von beta-Amyloid) im Gehirn anheften und fehlerhaftes beta-Amyloid bilden können, was zur cerebralen Amyloid Angiopathie führt. Wir vermuten, dass chronische milde vaskuläre Risikofaktoren über Jahre zu einer hohen Anzahl von kleinen Blutungen im Gehirn führen. Um diese Blutungen zu reparieren, wandern Blutzellen ein, und es werden in der Nähe Mikroglia und Astroglia aktiviert. Aufgrund chronischer Entzündungen kommt es zu einer Fehlfunktion der Blutplättchen, die dann beta-Amyloid in den Gefässen ablagern. Dieses Projekt könnte dazu beitragen zu zeigen, dass vaskuläre Risikofaktoren bei der Alzheimer-Demenz eine wichtige Rolle spielen und dass eine therapeutische Strategie entwickelt werden könnte, um die Blutungen zu verhindern, bzw. Blutplättchen zu hemmen, sollten diese eine Fehlfunktion aufweisen.

Die Alzheimerdemenz ist eine schwere neurodegenerative Erkrankung des Gehirns und charakterisiert durch extrazelluläre (beta-Amyloid) und intraneuronale (Tau) Ablagerungen, aber auch massiven Schäden an Gefäßen, inklusive Ablagerungen von beta-Amyloid an den Gefäßen (sogenannte cerebrale Amyloid Angiopathie). Um diese Gefäße zu reparieren, werden Blutplättchen (Thrombozyten) aktiviert, die zu den Schäden hinwandern und dort die "Löcher" an den Gefäßen verschliessen. Die Blutplättchen können interessanterweise das beta-Amyloid auch im Blut bilden und es wird angenommen, dass es beim Verschließen der Gefäßschäden eine Rolle spielt. Unsere Arbeitshypothese nimmt an, dass Blutplättchen über Jahrzehnte beim Menschen überaktiviert werden, und damit pathologisches beta-Amyloid bilden, freisetzen und als Auslöser bei der Alzheimerdemenz fungieren. In unserem FWF Projekt P24734 zeigen wir in einem Alzheimermausmodell, dass Blutplättchen schon in einem frühen Stadium aktiviert werden. Diese überaktivierten Blutplättchen können sogar gesunde Gefäße schädigen und damit zu Entzündungen und Ablagerungen von Plaques beitragen. Die Analyse der Blutplättchen und deren Eiweiß34e würde es sogar erlauben etwas über die Diagnose der Alzheimerdemenz auszusagen. Unsere Arbeiten deuten auch darauf hin, dass die Beeinflussung der Blutplättchen in einer frühen Phase der Alzheimerdemenz als therapeutische Medikamente eingesetzt werden könnten. Weiterführende Arbeiten müssen jedoch zeigen, wann und ob beim Menschen die Blutplättchen fehlerhaft werden, bzw. wie die Aktivität der Blutplättchen beeinflusst werden kann, ohne Nebenwirkungen auf die normale Blutgerinnung zu haben.